姜軍教授團隊發文：吡咯替尼首項新輔助治療早期乳腺癌II期研究

來源：醫藥魔方Med

2020年9月30日，《腫瘤學家》（The Oncologist，IF：5.025）雜誌在線發表中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院（重慶西南醫院）姜軍教授團隊的研究報告，首次探討了HER2陽性早期乳腺癌術前吡咯替尼＋曲妥珠單抗＋新輔助化療的有效性和安全性。研究結果表明，對於HER2陽性可手術或局部晚期乳腺癌，術前吡咯替尼＋表柔比星＋環磷醯胺→多西他賽＋曲妥珠單抗（P + EC-TH）新輔助治療的總體病理完全緩解率較高，約為其他試驗報導的EC-TH新輔助治療的2倍，且副作用可耐受。

姜軍，重慶西南醫院乳腺甲狀腺外科名譽主任，三級教授、主任醫師、博士研究生導師，西南醫院十大名醫

張毅，重慶西南醫院乳腺甲狀腺外科主任，主任醫師、碩士生導師。

01、研究背景

吡咯替尼是我國自主研發的靶向人類表皮生長因子受體HER1、HER2、HER4的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，2018年8月12日獲國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於治療HER2陽性晚期乳腺癌。包括III期PHENIX和PHOEBE在內的多項研究證實，吡咯替尼和卡培他濱聯合治療在HER2陽性復發或轉移性乳腺癌中表現出良好的抗腫瘤作用和耐受性。然而，吡咯替尼對於HER2陽性早期乳腺癌的有效性和安全性尚不明確。

02、研究方法

這是一項單中心、單臂的II期臨床研究，自2019年2月19日至2019年11月20日期間，從重慶西南醫院入組20例I-III期HER2陽性乳腺癌女性患者，術前每天口服吡咯替尼×24周，期間每3周靜脈注射表柔比星＋環磷醯胺×12周→每3周靜脈注射多西他賽＋曲妥珠單抗×12周，稱為P + EC-TH。

▲P+EC-TH新輔助治療方案

主要終點為總病理學完全緩解率（tpCR），定義為乳腺中不存在浸潤性癌症成分和腋窩淋巴結受累。然而，允許導管內原位癌（DCIS），稱為ypT0/是ypN0。次要終點包括ORR，定義為根據實體瘤療效評價標準（RECIST）第1.1版，在8個新輔助治療周期內達到完全或部分緩解的患者比例。

03、研究結果

共計19例患者完成術前新輔助治療和最終手術，19例患者中的14例達到了總病理學完全緩解（tpCR）（73.7%，95%CI：48.8-90.9），短期隨訪期間未發生復發或轉移。

▲臨床緩解的Swimmer plot圖。

註：三角形和圓圈分別表示臨床緩解開始和結束時間，箭頭表示完成新輔助治療並接受最終手術。

具體而言，在完成前4個周期的P + EC治療後，吡咯替尼單靶聯合化療顯示出早期的抗腫瘤作用，ORR為75%。完成8個周期的P + EC-TH新輔助治療後，5例受試者達到臨床完全緩解（CR），14例受試者達到臨床部分緩解（PR），ORR達100%。值得注意的是，2例HER2陽性ⅢC期乳腺癌患者也達到了pCR，這2例患者經活檢組織學分別診斷為同側鎖骨下轉移和同側鎖骨上轉移。

亞組分析則顯示，既往治療活檢樣本cTNM分期較晚且腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）水平較高的患者更有可能出現pCR。

▲根據淋巴結狀態、臨床TNM分期、HR狀態、Ki-67和治療前TIL水平對tpCR率進行亞組分析。

安全性方面，與P + EC-TH新輔助治療相關最常見的不良事件（AE）是腹瀉和白細胞減少，其次是血紅蛋白降低、脫髮、嘔吐、食慾減退和口腔潰瘍。

最嚴重的不良反應包括4級白細胞減少和中性粒細胞減少。未報告5級AE。治療過程中，發現所有患者均對治療劑量耐受，沒有患者因AE而中斷治療。僅1例患者在第7周期因3級腹瀉降低吡咯替尼劑量，最終仍達到pCR。

作者評論說，目前研究方案與既往涉及TKI新輔助治療聯合曲妥珠單抗+化療的研究相比，pCR率更高。然而，關於吡咯替尼新輔助治療的最佳時機、聯合治療劑量和周期，仍存在諸多尚未解決的問題。尚不清楚因AE降低劑量後吡咯替尼是否繼續發揮作用、緩解更佳患者亞組的特徵，以及吡咯替尼+曲妥珠單抗雙靶新輔助治療是否比曲妥珠單抗更有效。

本研究顯示，在HER2陽性可手術或局部晚期乳腺癌中，P + EC-TH新輔助治療的tpCR率約為其他試驗報導的EC-TH新輔助治療的2倍，且副作用可耐受。但是，本研究的局限性包括樣本量較小和缺乏對照組，故有必要進一步開展多中心大樣本隨機對照III期臨床研究證實這些結果。

Tips

TKI聯合曲妥珠單抗新輔助治療HER2陽性乳腺癌

臨床試驗總結

參考資料：

1# Xuhong J, Qi X, Tang P, Fan L, Chen L, Zhang F, Tan X, Yan W, Zhong L, He C, Liang Y, Ren L, Wang M, Zhang Y, Jiang J. Neoadjuvant Pyrotinib plus Trastuzumab and Chemotherapy for Stage I-III HER2-Positive Breast Cancer: A Phase II Clinical Trial. Oncologist. 2020 Sep 30. doi: 10.1002/onco.13546. Epub ahead of print. PMID: 33000490.