2020年09月28日訊 /
生物谷BIOON/ --日本藥企鹽野義（Shionogi）近日宣布，美國食品和藥物管理局（
FDA）已批准新型抗菌藥Fetroja（cefiderocol，頭孢地爾）的一份補充新藥申請（sNDA），用於18歲及以上成人患者，治療由下列易感革蘭氏陰性菌引起的醫院獲得性細菌性肺炎（HABP）和呼吸機相關
細菌性肺炎（VABP）：鮑曼不動桿菌複合群、大腸埃希氏桿菌、陰溝腸桿菌複合群、克雷伯氏肺炎菌、銅綠假單胞菌、粘質沙雷氏菌。成人患者。
HABP和VABP有時也被稱為醫院內肺炎（NP），這是最常見的醫院獲得性感染之一，越來越多的病例是由難以治療的病原體引起的，來自III期APEKS-NP研究的結果顯示，Fetroja可作為治療由多重耐藥革蘭氏陰性菌引起的HABP和VABP患者急需的一個額外選擇。
在美國，Fetroja於2019年11月獲得批准，用於治療選擇有限或沒有治療選擇的18歲及以上成人患者，治療由下列易感革蘭氏陰性微生物引起的複雜性尿路感染（cUTI，包括腎盂腎炎）：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌複合菌。在歐盟，Fetcroja（cefiderocol）於今年4月獲得批准，用於治療方案有限的成人患者（18歲及以上）治療由需氧革蘭氏陰性菌導致的感染。
cefiderocol針對廣譜需氧革蘭氏陰性病原體具有廣泛的體外抗菌活性。
來自cefiderocol多國監測研究的數據顯示，cefiderocol在體外對廣譜需氧革蘭氏陰性病原體（包括世界衛生組織列出的全部三種關鍵優先病原體：碳青黴烯類耐藥鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青黴烯腸桿菌）以及嗜麥芽窄食單胞菌具有廣泛的強效抑制作用。此外，cefiderocol還對可產生多種耐藥酶（如超廣譜β-內醯胺酶[ESBL]，AmpCβ內醯胺酶[AmpC]，絲氨酸碳青黴烯酶和金屬碳青黴烯酶）的某些
細菌具有強勁的體外抗菌活性。
此次擴大適應症批准，基於III期APEKS-NP研究的結果。這是一項國際多中心、雙盲、隨機、非劣效研究，旨在評估cefiderocol治療由革蘭氏陽性病原體引起的包括醫院獲得性細菌性肺炎（HABP）、呼吸機相關細菌性肺炎（VABP）、醫療保健相關
細菌性肺炎（HCABP）在內的醫院內肺炎（NP）的療效和安全性。研究中，患者以1:1的比例隨機分配，接受cefiderocol（每8小時一次，每次3小時內靜脈輸注2g）或大劑量美羅培南（meropenem）（每8小時一次，每次3小時內靜脈輸注2g），住院治療7-14天。此外，2個治療組額外給予利奈唑胺（linezolid）治療至少5天，以提供對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和革蘭氏陰性菌的覆蓋。在治療結束後28天對安全性進行調查，除非出現持續的嚴重不良事件。
結果顯示，該研究達到了非劣效性主要終點：在改良意向性治療（mITT）群體中，開始研究藥物治療後第14天，cefiderocol治療組與大劑量美羅培蘭治療組在全因死亡率（ACM）方面具有非劣效性（ACM：12.4%[18/145] vs 11.6%[17/146]；差異:0.8，95%CI:6.6,8.2）。此外，cefiderocol與大劑量美羅培蘭相比也達到了多個關鍵次要終點，包括治癒訪視（test-of-cure，TOC，定義為完成治療7天後）時的臨床結果（64.8% vs 66.7%；差異:-2.0，95%CI:-12.5,8.5）和微生物根除率（47.6% vs 48%；差異:-1.4,95%CI:-13.5,10.7）、第28天全因死亡率（21.0% vs 20.5%；差異:0.5，95%CI:-8.7,9.8）。
此外，研究結果還顯示，cefiderocol治療組與大劑量美羅培蘭治療組在改良意向性治療（mITT）群體中對主要目標病原體的臨床治癒率相似：肺炎克雷伯菌（64.6%[31/48] vs 65.9%[29/44]；差異:-1.3,95%CI:-20.8,18.1）、大腸埃希氏菌（63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22]；差異:4.1,95%CI:-25.8,33.9）、銅綠假單胞菌（66.7%[16/24] vs 70.8%[17/24]；差異:4.2，95%CI:-30.4,22.0）、鮑曼不動桿菌（52.2%[12/23] vs 58.3%[14/24]；差異:-6.2,95%CI:-34.5,22.2）。
研究中，沒有觀察到以外的安全信號，cefiderocol治療組與大劑量美羅培蘭治療組之間治療出現的不良事件（TEAE）發生率相似：TEAE（87.8% vs 86.0%）、治療出現的嚴重不良事件（SAE：36.5% vs 30.0%）、藥物相關SAE（2.0% vs 3.3%）、因TEAE導致的停藥（8.1% vs 9.3%）、導致死亡的TEAE（26.4% vs 23.3%）。
cefiderocol分子結構式（圖片來源：eBiochemicals）
Fetroja的活性藥物成分為cefiderocol，這是一種新型的鐵
載體頭孢菌素，具有獨特的穿透革蘭氏陰性菌（包括多藥耐藥菌）細胞膜的作用機制，具有克服碳青黴烯類抗藥性三種主要機制（孔蛋白通道改變、β-內醯胺酶失活、外排泵過量產生）的獨特能力。cefiderocol與三價鐵結合，並通過細菌鐵轉運蛋白，通過細胞膜外膜被主動運輸至細菌細胞內。這種特洛伊木馬策略允許cefiderocol在細菌細胞周質中達到更高的濃度，在周質空間中與青黴素結合蛋白結合併抑制
細菌細胞壁的合成。
體外研究顯示，cefiderocol對世界衛生組織（WHO）確定的具有最高優先權的所有革蘭氏陰性菌具有強勁活性，包括關鍵的耐碳青黴烯革蘭氏陰性非發酵鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青黴烯腸桿菌科。cefiderocol開發用於死亡率很高且存在嚴重未滿足醫療需求的疾病領域。
耐藥性（AMR）是一個急需解決的健康負擔。僅在美國和歐洲，每年就有5.6萬人死於
抗生素耐藥感染。如果不採取任何措施，每年將有1千萬人死於抗生素耐藥感染，到2050年，全球經濟負擔將100萬億美元。
基於穿透革蘭氏陰性菌細胞壁的獨特方式，以及克服
細菌對抗生素多種耐藥機制的能力，Fetroja上市後，將幫助填補一個非常重要的未滿足醫療需求。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Shionogi Announces
FDA approval of FETROJA (cefiderocol) for the Treatment of Hospital-acquired Bacterial Pneumonia and Ventilator-associated Bacterial Pneumonia