5年針對6000多名癌症患者數據採集分析揭示新型腫瘤基因檢測

2020-11-03 基因篩查諮詢博士

背景：五年前，ECOG-ACRIN癌症研究小組（ECOG-ACRIN）和美國國立衛生研究院的國家癌症研究所（NCI）共同發起了另一種完全不同的癌症研究。NCI分子療法選擇分析（NCI-MATCH或EAY131）是迄今為止最大的精密醫學癌症試驗，旨在將驅動患者腫瘤的遺傳異常與針對這些缺陷的批准或實驗藥物進行匹配，癌症的類型無關緊要。近6000名癌症患者迅速加入了該試驗，並提供了他們的腫瘤樣本用於基因組測試。現在，《J. Clin. Oncol.》正在對這些患者的腫瘤基因組成進行深入研究。這是有史以來針對一種或多種標準治療已進展的腫瘤患者，或沒有標準治療的罕見癌症患者所收集的最大數據集。該信息包含重大發現，這些發現告訴醫生和患者更多有關如何使用基因組測試選擇最佳治療方法的信息。

目的：具有治療作用的分子改變廣泛分布於各種癌症類型中。美國國家癌症研究所的治療選擇分子分析（NCI-MATCH）試驗旨在評估在未開發癌症類型中的靶向治療抗腫瘤活性。為了確定通過下一代測序確定已批准或研究靶向治療的分子改變的可能性。在主篩查方案中，採用下一代測序（NGS）集中分析了腫瘤活檢標本。通過靶向治療解決了腫瘤分子改變的患者，在該腫瘤類型上缺乏確定的療效，將其分配給平行單臂II期亞方案的30種治療中的1種。

方法：使用NGS集中分析了來自5954例難治性惡性腫瘤的1,954位頑固性惡性腫瘤患者的活檢標本，並在主篩查方案中選擇了免疫組化方法。評估了治療組的治療分配率。比較了在NCI-MATCH試驗和原發腫瘤的癌症基因組圖譜（TCGA）中分析的7種腫瘤的分子變化

結果：在93.0％的標本中成功進行了分子分析。發現可行的改變為37.6％。在應用臨床和分子排除標準後，分配了17.8％（如果所有子協議同時可用，則可以分配26.4％）。截至本報告，有11個子協議達到了應計目標。不同組織學之間的可操作性比率有所不同（例如，尿路上皮癌> 35％，胰腺癌和小細胞肺癌<6％）。分別在11.9％和71.3％的標本中發現了多個可操作或具有耐藥性的腫瘤突變。NCI-MATCH中已知的針對靶向療法的耐藥性突變在數字上比TCGA腫瘤更頻繁，但並非如此。

小結：研究人員證明了在一項複雜的試驗中篩選大量患者的眾多應計地點的可行性，以測試中度常見分子靶點的治療方法。共同出現的抗藥性突變很常見，並支持聯合靶向治療方案的研究。

論文ID

原名：Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial: National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH)

譯名：基因組指導的癌症臨床試驗中的分子格局和可行變化：美國國家癌症研究所治療選擇的分子分析（NCI-MATCH）。

期刊：J. Clin. Oncol.

IF: 32.956

發表時間：2020.10.13

發表單位：ECOG-ACRIN癌症研究小組（ECOG-ACRIN）和美國國立衛生研究院的國家癌症研究所（NCI）

封面：

內容：

該研究主要發現為：

1、每10名患者中有4名患有與試驗中研究的靶向藥物相匹配的腫瘤基因異常。

已經知道該試驗中研究的基因異常會促進癌症的發展。選擇的治療方法是在其他臨床試驗中顯示出希望的正在開發的新藥，或至少在一種癌症類型中獲得FDA批准的藥物。在該試驗之前未知的是腫瘤基因缺陷在多種癌症類型中發生的頻率。根據NCI-MATCH數據，個別患者很有可能（40％的機會）在其腫瘤中存在可用藥物或正在開發中的缺陷。這一發現告訴患者及其醫生，進行腫瘤基因檢測具有價值。隨著更多藥物的出現，該比率可能會增加，尤其是針對常見基因缺陷的藥物。

2、雖然總體匹配率為40％，但在不同癌症類型之間差異很大。

令人驚訝的是，罕見的癌症具有最高的匹配率。黑色素瘤，膽管，前列腺，子宮，胃食管交界，泌尿道，中樞神經系統或子宮頸癌的患者中，超過25％的腫瘤基因缺陷與試驗治療相匹配。相比之下，只有6％的胰腺癌患者確有此缺陷。四種最常見的癌症-乳腺癌，結腸直腸癌，非小細胞肺癌和前列腺癌的平均匹配率為17％。

3、癌症的遺傳缺陷可能不會隨著時間和治療而改變很多。

NCI-MATCH研究人員將七種癌症類型患者的腫瘤基因組成與癌症基因組圖譜（TCGA）進行了比較。TCGA是一個主要患有未經治療的原發腫瘤患者的資料庫。七種癌症類型是乳腺癌，膽管癌，子宮頸癌，結腸直腸癌，肺癌，胰腺癌和前列腺癌。研究人員驚訝地發現，主要資料庫和轉移資料庫之間沒有太大差異。在NCI-MATCH之前，研究界還沒有一個可與TCGA進行比較的轉移性腫瘤資料庫。但是，NCI-MATCH研究人員尚不能得出任何結論。要了解更多信息，他們計劃比較NCI-MATCH患者的原發性和轉移性腫瘤。

4、對於患者而言，不僅具有一種導致癌症生長的腫瘤基因異常，而且很常見。

這一發現應鼓勵癌症研究人員改變思維方式，探索同時解決多種缺陷的靶向療法和其他療法的組合。

總結：

據作者描述，NCI-MATCH代表了建立在代表晚期難治性癌症患者群體的臨床試驗隊列中確定靶向研究治療選擇的可能性的首次嘗試。他們證明了在全球範圍內在當地機構成功進行活檢的患者的可行性，使用專門的NGS平臺解決癌症中發現的大多數相關分子改變的技術成功率高，技術成果獲得及時回報，以及（如果適用）方案治療的可行性。提出了對可行的分子改變進行嚴格定義的方法，該分子存在著有希望的研究藥物，並且37.8％的患者的腫瘤具有可行的改變，類似於對各個主要學術醫學中心的大量患者進行的分析。將標準應用於這一範圍廣泛的晚期癌症人群，他們可獲得≤30個治療亞方案，分配率為17.8％。

總之，本研究支持使用NGS分流患者進行研究治療的可行性和效率，前提是要提供足夠大的試劑庫。患有復發性，難治性晚期癌症的患者群體的分子格局強烈支持轉向研究這類基因複雜腫瘤中的聯合靶向治療方案，最顯著的是那些具有多種可改變作用的腫瘤。

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