CCS Chemistry | 把藥裝進「葫蘆」裡:一種簡便高效的超分子多肽...

2020-12-01 澎湃新聞

以下文章來源於CCSChemistry ，作者CCS Chemistry

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國家納米科學中心易宇副研究員、趙宇亮研究員與清華大學王華博士、張希教授合作，設計了葫蘆[7]脲（CB[7]）與PEG的共聚物作為超分子多肽的新型輸運載體，再利用N-端苯丙氨酸與葫蘆[7]脲的強主客體相互作用的原理，成功組裝成為超分子多肽納米藥物。實驗研究表明，該策略不僅提高多肽藥物的穩定性並可以同時提高輸送治療效率。

多肽藥物以其高活性、特異性以及毒副作用小等優點，在腫瘤和自身免疫性疾病治療等方面具有重要的臨床應用。然而在生理條件下，多肽藥物穩定性差、易於被清除降低了其對腫瘤的治療效果，腫瘤部位富集能力差同樣制約了多肽藥物的臨床發展。為了解決這些問題，國家納米科學中心易宇副研究員、趙宇亮研究員與清華大學王華博士、張希教授合作，提出了一種簡便高效的超分子多肽治療策略用於腫瘤治療（圖1）。該策略基於多肽N端的苯丙氨酸與CB[7]較強的主客體相互作用（結合常數~106 M-1），在溶液中將PEG與CB[7]的共聚物Poly-CB[7]同N端含苯丙氨酸的多肽簡單混合，即可獲得極高包封率（>97%）的超分子多肽納米藥物。

圖1 超分子多肽治療策略示意圖

首先，通過多肽固相合成在抗腫瘤多肽（KLAK）的N端引入天然胺基酸苯丙氨酸單元，製備了多肽藥物F-KLAK。值得注意的是，N端引入苯丙氨酸後，F-KLAK對HCT116腸癌細胞的細胞毒性明顯增加，半抑制濃度值相比KLAK減小了10倍，並且該殺傷效果對腫瘤細胞具有選擇性（圖2A、2B）。研究表明，苯丙氨酸為KLAK提供了疏水基團，使其更易於與細胞膜結合，增加了多肽藥物穿膜和破膜效率。隨後，F-KLAK通過主客體相互作用高效地被Poly-CB[7]包載，組裝形成超分子多肽納米藥物。超分子多肽納米藥物在細胞水平上維持了多肽藥物的抗腫瘤活性及選擇性（圖2C）。體內實驗表明，與單純多肽藥物相比，超分子多肽納米藥物在小鼠血液中循環時間延長，在腫瘤部位的富集量增加至2.8倍，並取得了良好的抑制腫瘤生長的效果（圖2D、2E）。此外，超分子多肽納米藥物具有較低的血液毒性、肝毒性以及腎毒性，顯示了優異的生物安全性（圖2F）。

圖2 多肽藥物對HCT116結腸癌細胞（A）和NCM460腸表皮細胞（B）的細胞毒性；超分子多肽納米藥物對HCT116細胞的抗腫瘤活性（C），在血液中的代謝情況（D），在主要器官中的分布（E），以及腎毒性（F）。

可以預期，該超分子多肽治療策略不僅適用於本文介紹的在N端引入苯丙氨酸的抗腫瘤多肽，也將可能適用於多種原本在N端就含有苯丙氨酸單元的臨床多肽藥物，例如人胰島素、比伐盧定等，以提高它們的體內穩定性和治療效果。由此可見，超分子多肽治療策略有望為具有生物活性的多肽和蛋白類藥物的藥劑製備及其臨床轉化提供一個通用的、有潛力的方法。此項研究得到了科技部「納米科技」重點專項以及國家自然科學基金的資助。該工作以Research Article的形式發表在CCS Chemistry，並在官網」Just Published」上線。

文章詳情：

Supramolecular Peptide Therapeutics: Host–Guest Interaction-Assisted Systemic Delivery of Anticancer Peptides

Hua Wang , Ya-Qiong Yan , Yu Yi *, Zi-Yu Wei , Hao Chen , Jiang-Fei Xu , Hao Wang , Yuliang Zhao * & Xi Zhang *

Citation：CCS Chem. 2020, 2, 739–748

原文連結：

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.020.202000283

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原標題：《CCS Chemistry | 把藥裝進「葫蘆」裡：一種簡便高效的超分子多肽納米藥物輸送及腫瘤治療策略》

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