清華大學醫學院研究組在國際上率先提出類彈性蛋白多肽融合新方法

日前，清華大學醫學院生物醫學工程系高衛平研究組在材料科學國際知名期刊《先進材料》（Advanced Materials）上在線發表了題為《幹擾素a融合類彈性蛋白多肽提高藥代、腫瘤富集及抗腫瘤功效》（Enhancing pharmacokinetics， tumor accumulation， and antitumor efficacy by elastin-like polypeptide fusion of interferon alpha）的學術論文，在國際上率先提出了一種新型、通用、簡單、高效的類彈性蛋白多肽融合方法（elastin-like polypeptide fusion， ELPfusion）用於精準設計蛋白質-高分子偶聯物，通過該法所製備的幹擾素a-ELP融合蛋白（IFN-ELP）具有產率高、成本低、生物活性保持好以及藥代和藥效顯著提高等優勢。

圖1 通過ELPfusion方法精準設計IFN-ELP

近年來，生物學和化學生物學的快速發展極大地推動了蛋白質藥物的研發，越來越多的蛋白質藥物被FDA批准用於疾病的治療。與小分子藥物相比，蛋白質藥物具有高特異性和高活性等優點。但是，大多數蛋白質藥物在體內的循環半衰期短，需要頻繁、大劑量靜脈給藥（經常每天一次），副作用大，給病人帶來沉重的經濟負擔，病人依從性差。一個重要實例是幹擾素a（IFN-a），目前在臨床上廣泛用於治療病毒性疾病（B肝、C肝及生殖器疣等）和癌症（黑色素瘤、淋巴癌、腎癌、毛細胞白血病等），但是它的循環半衰期較短（4-8小時），需要每天或一周三次大劑量給藥，副作用較大，治療效果差。

用聚乙二醇（PEG）修飾蛋白質藥物（PEGylation）或用人源白蛋白（HSA）融合蛋白質藥物（Albufusion）是提高蛋白質藥代的常用方法，但是具有明顯的缺點，如：產物的生物活性大幅度降低；生產工藝複雜；產率低；成本高等。因此，如何提高蛋白質藥代和藥效是一個極具挑戰性的生物醫藥問題。

高衛平研究組創造性地通過基因工程技術將ELP與IFN-a融合，使用大腸桿菌、製備出IFN-ELP融合蛋白，產率高，成本低，並且較好地保持了IFN-a的生物活性（41%）。IFN-ELP的半衰期是IFN-a的28倍，在腫瘤中的濃度高達IFN-a的66倍。小鼠腫瘤模型上的藥效測試表明，IFN-ELP幾乎完全抑制了腫瘤的生長，而IFN-a僅能輕微地抑制腫瘤的生長（圖2a，2c）。IFN-a對照組中小鼠的中值存活率僅為42天，但是IFN-ELP治療組中小鼠的中值存活率明顯延長至87天（圖2b）。這些研究結果初步表明，ELPfusion有望替代PEGylation和Albufusion等現有方法成為提高蛋白質藥代和藥效的新方法，通過該方法可以研發出更多更好的創新生物藥物用於癌症、肝炎等重大疾病的治療。

圖2 (a) 腫瘤生長抑制率；(b) 小鼠存活率；(c) 小鼠腫瘤生長實物圖

高衛平研究組的主要研究方向是生物材料與納米醫學，研究重點之一是設計合成下一代蛋白質偶聯物（protein conjugates）用於疾病的診斷與治療。該研究工作得到國家自然科學基金面上（21274043）和重點項目（21534006）的資助。

原文標題：醫學院高衛平研究組在《先進材料》上報導提高蛋白質藥代和藥效的新方法

論文連結請見：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201503440/abstract;jsessionid=679FC742D414F816F0C5E25A31E60E83.f02t03

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