神奇的噬菌體——生命的暗物質

2020-09-25 一米小草根

有關噬菌體的故事是從印度恆河發現並流傳開的，有人甚至將之看作抵禦新冠病毒的救星，然而真相如何呢？今天就跟大家分享有關噬菌體的知識。

新聞圖片

事件一、英國細菌學家漢金（Ernest Hankin）1896年在印度恆河發現了印度人習慣把屍體扔進河，但印度的霍亂疫情比歐洲各地都緩和，他相信水裡有殺死病菌的物質。20多年後，英國細菌學家Frederick Twort和法國微生物學家Félix d&39;Hérelle將這類病毒命名為bacteriophage，即噬菌體。

印度恆河

事件二、2016年有一位美國人不幸感染被稱之為世界上六大超級細菌的伊拉克細菌，據說是他在去過埃及金字塔後感染上的。他試遍所有抗生素無效時,醫生往他體內注入噬菌體後,成功殺死體內的細菌,使他得到了康復。

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超級細菌

一、噬菌體的概述

噬菌體是感染真菌、細菌、放線菌等細胞型微生物的病毒的總稱，廣泛分布於自然界。根據噬菌體與宿主菌的關係可分為烈性噬菌體，溫和噬菌體兩類。

噬菌體3D效果圖

烈性噬菌體（virulent phage）：感染宿主細胞後能在細胞內正常複製並最終殺死細胞，形成裂解循環（lytic cycle）。

溫和噬菌體或稱溶源性噬菌體（lysogenic phage）：感染宿主細胞後不能完成複製循環，噬菌體基因組長期存在於宿主細胞內，沒有成熟噬菌體產生。

大多數的噬菌體為烈性噬菌體，定量描述烈性噬菌體生長規律的曲線稱為一步生長曲線。該曲線分為潛伏期、裂解期和平穩期。

烈性噬菌體的一步生長曲線

潛伏期是指噬菌體在吸附開始後的一段時間，在這期間噬菌斑數量不增加。不同病毒的潛伏期長短不同，噬菌體以分鐘計，動物病毒和植物病毒以小時或天計。

在潛伏期的前一段，受染細胞內檢測不到感染性病毒，後一階段，感染性病毒在受染細胞內的數量急劇增加。自病毒在受染細胞內消失到細胞內出現新的感染性病毒的時間為為隱蔽期。

隱蔽期病毒在細胞內存在的動力學曲線呈線性函數，而非指數關係，從而證明子代病毒顆粒是由新合成的病毒基因組與蛋白質經裝配成熟，而不是通過雙分裂方式產生的。

裂解期：子代噬菌體裝配結束之後隨即就會將寄主細胞裂解，形成新的噬菌斑，此時噬菌斑數直線上升，此時期即為裂解期。

烈性噬菌體的裂解效果圖

穩定期：當全部寄主細胞被裂解後，噬菌斑數達到最大（暫時不再增加）的時期稱為平穩期。

溫和噬菌體的侵染效果圖

溫和噬菌體及其溶源性

溫和噬菌體在侵入寄主細胞後並不立即產生子代噬菌體的特徵稱為溶源性。溫和噬菌體侵染寄主細胞後，將其DNA整合到寄主菌的染色體DNA中，這種處於整合狀態的噬菌體DNA稱為前噬菌體。前噬菌體隨著寄主細胞的分裂而平均分配到子細胞中去，這是由於前噬菌體的遺傳信息受到其自身編碼的特異性阻遏物的作用而暫時不能表達。

二、噬菌體治療的臨床應用

噬菌體的治療價值自從被發現以後就引起了大量科學家和醫學工作者的廣泛關注，期間成立了大量的噬菌體相關研究所，不過由於抗生素的發現並被廣泛應用，目前保留下來持續臨床應用的已經很少了。前蘇聯Eliava研究所自製的噬菌體「雞尾酒」製劑包含幾種噬菌體的複合製劑以拓寬抗菌譜，和（或）提高針對某一致病菌的殺菌效果，目前該研究生仍然存在並持續進行著相關研究。近年來，隨著高水平耐藥致病菌威脅的不斷增大，更多的研究人員重新投入到了噬菌體療法的研究，美國、英國、德國等均進行了大量的實驗並取得了不錯的成果。

2014、2016年第一屆和第二屆噬菌體國際學術研討會相繼在南京、武漢召開，標誌著全球開始重視噬菌體臨床治療。

（一）噬菌體製劑的臨床用法

噬菌體作為微生物病毒，對細菌具有天然的裂解能力和與生俱來的適應優勢，而當前的抗菌藥不易突破血腦屏障進入腦組織，噬菌體在動物實驗中能突破血腦屏障，且對宿主的專一性強，隨著宿主菌的裂解而死亡，不會單獨留存在體內，更不會繁殖。而且對哺乳類動物細胞無任何影響，不會影響人體的正常菌群。因此，噬菌體療法成為了一種抗生素之外的替代選擇，目前的噬菌體治療的臨床應用主要有以下5種：

血腦屏障

1.全身應用治療，這種方法最早主要針對霍亂、鼠疫、細菌性痢疾等，就如同經常網上看到的，印度人喝恆河水反而免除或減緩疾病，這其中就有著噬菌體的功勞。噬菌體的給藥途徑主要是口服和靜脈兩種，劑量方面仍無公認標準。

2.局部應用治療，其作用與抗生素類似，主要應用於局部感染，該法的實驗研究效果表明抗生素無效的情況下對血管相關性皮膚潰瘍等疾病仍有一定療效。

3.肺部感染吸入治療，該法也屬於局部治療，可應用於吸入治療的噬菌體製劑主要分為兩類：液體製劑（包括混懸液製劑、脂質體包封製劑）與固體製劑（吸入乾粉製劑），但製劑的效價與穩定性、吸入的方式等還需要基礎與臨床研究進一步完善。

4. 噬菌體裂解酶治療，在裂解性噬菌體感染細菌的過程中，共有2種裂解酶即病毒相關肽聚糖水解酶和噬菌體內溶素，目前臨床研究應用的裂解酶多為內溶素，部分製劑已經在臨床上使用，不良反應輕度。

5. 噬菌體與抗生素聯用，噬菌體殺菌機制與傳統抗生素完全不同，這也意味著噬菌體與抗生素聯合應用理論上可能存在協同效應。從目前的的報導來看，部分聯合治療的具有顯著的協同效應，具體療效還需更多的實驗數據支撐。

聯合治療

小結

噬菌體療法有其特殊性，其治療優勢明顯，主要表現在1）宿主特異性高2）指數增殖能力強 3）不良反應少4）種類及其豐富5）環境友好等五個方面。但噬菌體顯然也不是萬能的，有人甚至把噬菌體看作拯救新冠疫情的救星，這顯然誇大了噬菌體的作用效果。例如1）在菌體破壞時內毒素可隨細胞碎片釋放入血，引起炎症反應，臨床上可能出現發熱及內毒素休克等症狀；2）目前臨床上應用噬菌體治療的均為危重、難治及高水平耐藥致病菌引起的感染，大多數情況下沒有足夠的時間等待患者病原學結果再去製備個性化噬菌體製劑，這就需要利用現有「庫存」製備相應的「雞尾酒」製劑；3）噬菌體的作用譜比較窄，一定程度上限制了噬菌體在臨床上的應用。

噬菌體治療雖然已經有100多年歷史了，但要臨床上廣泛應用仍需更多的科研工作者繼續努力，爭取取得新的突破。

有關噬菌體的研究還有很多很多，本文僅僅只是挑選其中的一部分和大家共同分享，歡迎大家留言討論。

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參考文獻：

王韌韜, 劉又寧. 噬菌體治療細菌感染的臨床應用與進展[J]. 中華結核和呼吸雜誌, 2020, 43(06):539-543.

鄒秀月, 蔡德周. 噬菌體治療細菌性疾病的研究進展及發展方向[J]. 中國感染控制雜誌, 2019.18(9):888-892.

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  • 活脫脫一個小機器人,奇妙的噬菌體什麼來頭,為啥長這麼科幻?
    所以，病毒可以讓人體王國細菌沾染上，也可以讓細菌沾染上，細菌一但沾染上了噬菌體，就會將自己所有的資源用於合成噬菌體所需的蛋白質與DNA，最後衰竭而死。詳細來說細菌是一個個微小的細胞，它們比我們的絕大多數體細胞都要小，但確實是一個可以完成完整生命周期的小細胞。而病毒則比細菌還要小得多，它們是一個裝著DNA的蛋白質與寡糖組成的小盒子，如果放大來看可以直接觀察到組成它的原子。
  • 最不像地球生物的噬菌體，是大自然的bug?還是史前納米機器人？
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  • 有些生物看起來不像是自然產生的,比如噬菌體,儼然是個機器人
    宇宙間存在著各種不同形式的物質，有些強大而神秘，有些靈動而精巧，而在所有的物質之中，最為複雜，也最為奇妙的就是生命了。我們不知道宇宙間存在著何等難以想像的生命形式，僅就地球上的生命而言，就足以令人驚嘆了。
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