噬菌體真的這麼厲害嗎？細菌會不會進化出殺死噬菌體的抗體？

一不小心問出了一個諾獎級別的問題。╮(￣▽￣)╭題主有水平啊。

今年的諾貝爾化學獎，CRISPR Cas9 基因編輯技術，正是基於對細菌獲得性免疫的研究而產生的。好問題啊，好問題。

不過在正式回答之前，我得先聲明，這是一篇科普向文章，最主要的目的是讓小白讀者迅速無障礙的了解細菌的免疫機制，在保證信息基本正確的同時，難免會在一些科學細節上有紕漏，還望專業讀者海涵。不過我會附上一片SCI，乾貨滿滿，足夠滿足諸君刁鑽的味蕾。O(∩_∩)O

好嘞，那我們開始吧，先上圖：

為了防止隔壁老王趁你不在的時候偷家，咱先得知道老王都有哪些姿勢勾引，不是，進攻我方水晶。

噬菌體感染細菌，攏共分五步：

1. 一次不經意的觸碰：接觸細菌表面。
2. 宿命般吻下的隻言片語：將噬菌體DNA注入宿主細菌體內。
3. 在她的一段生命留下印記：噬菌體DNA嵌入宿主細菌DNA序列。
4. 註定會有許多關於秘密的證明：噬菌體在宿主細菌體內裝配新噬菌體。
5. 用來忘記她，去完成你奔向詩和遠方的宿命：裂解宿主細菌，感染其他健康細菌。

（寫完我都不淡定了。。。）

好的，老王的套路我們大概懂了，一個一個破掉它們，你媳婦就安全了。

針對那不經意的一碰，細菌有三種策略，我管他叫」想泡老娘你還得練幾年弟弟三板斧防禦系統「

1. 眾裡尋他千百度，那人卻在，玩命兒關窗戶：

有些細菌具有細胞壁，這層包裹在脆弱細胞膜之外的物質，主要成分是脂多糖，一種吃起來可能略微類似農夫山泉（有點兒甜）的長鏈聚合物。他們就跟盔甲一樣死死把細菌裹住，隔絕包括噬菌體在內的潛在外來威脅。更重要的是，脂多糖還能避免細菌的表面蛋白與噬菌體的蛋白質外殼直接接觸。這個機制，就好比潘金蓮家的窗戶，只要不亂開，一般出不了大狀況。

2. 我欲將心向明月，奈何半夜起大霧：

有些細胞可能沒有細胞壁，但這不是因為人家缺心眼兒。有細胞壁雖然比較抗揍，但是相當影響長個兒。為啥南方水土再豐美，氣候再宜人，也長不出200斤的小強呢，就是因為小強有外骨骼。細胞壁對細菌的影響跟這差不多。不過，人家有其他武器，那便是莢膜。主要成分還是一些糖類和蛋白質，其實這玩兒的作用吧。。。跟腿毛差不多，就跟蚊子會被腿毛纏住，喪失行動能力直到被你拍死一樣，噬菌體再牛逼，也會迷失在莢膜的重重濃霧之中，更牛逼的是，有的細菌甚至可以將蛋白質酶釋放到莢膜裡，專門分解噬菌體的外殼，靠，這簡直就是帶了持續掉血效果的戰爭迷霧，反正挺牛B。

3. 多情自古傷離別，為啥不能留下爺：

當然，也不是所有戰爭迷霧都有用，只要量大，總會側漏。我真沒別的意思。你想想人家噬菌體多小，數量多麼巨大，雙拳難敵四手，總有幾個漏網之魚，對吧。問題不大，人家細菌還有一招。有些比較絕的同志，直接自己把表面蛋白給吃了，你噬菌體不是喜歡勾搭我嗎，我現在連讓你勾搭的受體都吞了，我看你往哪兒鉤。這就好比老王要溜進我家，給我的人生扣下濃墨重彩的一筆，奈何老子為了徹底的平庸，把門都給封上了，你老王往哪兒溜？

以上，通過」想泡老娘你還得練幾年弟弟三板斧防禦系統「，噬菌體想接觸細菌表面就已經困難重重了，不過還是有一些骨骼過於精奇的朋友破解了嚴防死守，最終扎（本來我是想打」射「來著）出了那一條罪惡的DNA。

那為啥這條噬菌體DNA如此罪惡呢？老娘懷裡暖和，那你就老實巴交待著不完了嗎，別（讀四聲）瞎整事兒，誰還能說你咋地？壞就壞在，噬菌體它不老實。

其實對於病毒算不算是生物，學術界一直是存在爭議的。為啥呢？因為想成為生物得滿足幾個硬指標：

1. 有新陳代謝，就是能吃能拉能睡覺。
2. 性狀可以遺傳。
3. 遺傳物質可以產生隨機變異。
4. 能對外界刺激產生反應，反例就是植物人兒。

病毒吧，除了有遺傳物質之外，其他三個硬指標，在它們找到合適的宿主細胞之前，都是沒有的。就連生孩子這麼本能的事兒，沒有宿主細胞的幫助，病毒自己也幹不了，所以如此看來，連滿足第二個硬指標也很勉強。咋說呢，只要沒抱上細胞的大腿，病毒丫就是一廢物。所以，嚴謹的科學家們很難把單獨的病毒看做是一種生命體。

病毒之所以廢，還是因為結構太簡單。就一個蛋白質外殼加上裡邊兒的遺傳物質（DNA或RNA），整的自己跟個京東快遞一樣。要想活得像個有機物，必須得找到功能性蛋白質，好死不死細胞裡，比如細菌，正好有這些功能蛋白。現在你明白為啥噬菌體要將自己的遺傳物質射進。。。注射進。。。細菌體內了吧？

不過，相比細菌的體積，一條DNA還是太小了。要知道蛋白質可沒長眼睛沒長腿，哪怕再稀罕一條DNA，也沒法兒可勁兒跟人家私奔。能不能在一起，基本靠瞎碰。那怎麼提高碰上的機會呢？整多點兒DNA不就完了！哎，這就是為啥噬菌體非得把自己的DNA嵌入的宿主DNA序列中的原因。

要理解透這裡邊兒的原理，咱們必須的好好掰扯掰扯DNA序列到底是怎麼工作的，這個看起來明擺著的問題，還真不一定誰都明白。很不嚴謹的說，DNA上有一些特定的區域專門給功能蛋白質提供結合位點，就好比北京南站，掛上車頭順著鐵軌跑，你很快就能吃上香河肉餅。如果有一段蛋白質的功能正好是複製它後面的那一段DNA，而那一段DNA又是嵌入的噬菌體DNA，當它與那個宿命般的位點結合之後，複製的機制就會被激活，並迅速準確的完成抄作業這項偉大而艱巨任務。然後，這個被傻夫夫的蛋白質不停抄下來的噬菌體DNA，很快就會布滿細菌內部，大大增加遇到其他功能蛋白的機率，完成它與生俱來的使命，生產外殼，自裝自己，繁育下一代！

當然，偷偷潛入宿主DNA這麼高級的動作，噬菌體DNA自己是很難完成的，這就需要噬菌體自己攜帶的蛋白質幫忙了。

OK，基礎知識咱們扯完了，下面就來看看細菌怎麼破。

首先，不論細菌還是噬菌體的DNA，都有一段特殊的序列，叫做」抑制酶辨認序列「，他就幹一件事兒，生產抑制酶，這種酶就喜歡吃DNA，甭管是誰的，吃就完了。當然，這個十分弱智的操作很有可能讓細菌自己把自己玩兒死，根本不用麻煩噬菌體。還好，為了不活成一個段子，細菌自身有蛋白質專門負責甲基化修飾，這個名詞是給你吹牛B用的，不用明白，你就知道，有這玩意兒保護，抑制酶就咬不動自己個兒的DNA了。剩下倒黴的，就是剛偷摸玩兒了一把狸貓換太子的噬菌體DNA了。

另外，還有一些細菌會產生抑制DNA嵌合酶，他們阻止的正是偷偷把噬菌體DNA掛在宿主細菌裡的那傢伙，這麼一來，失去了擴軍能力的噬菌體，沒有足夠的DNA複製品，也就不可能完成強迫細菌給他生娃（組裝自己）的千秋大業了。

除此之外，細菌還會隨機變異出一些專門編輯針對噬菌體入侵的蛋白質的基因序列，並以質粒的形式保存在細胞質中，通過細胞之間的交配，是的，你沒聽錯，過程就是OOXX，一個細菌伸出一根管子，與另一個細菌連接，通過一段一般不可描述，然而一旦描述就又可以水一篇知乎文章的複製機制，把這個編碼了斬殺噬菌體的質粒傳給他的姘頭，這樣，兩個細菌就神秘的分享了抵抗力。真的不是我想開車，但我很想說，這個過程像極了接吻。

好的，我知道你已經很久沒有讀過這麼多漢字了，十分感謝各位同學不惜委屈膀胱，冒著患急性腎炎的風險，也要繼續聽我聊聊今年的諾貝爾化學獎。不過我還是希望你們能儘量在排洩的時候讀我的文章，確實有相關研究表明，人們拉粑粑的時候，思維更活躍。我說這些真的不是在學郭敬明，為了節目效果公然不要臉。不信你可以試試。

老規矩，先上圖：

買不起iPhone 12的你，照樣可以很時髦

咱們先來看看CRISPR 和 Cas9分別是啥。CRISPR，規律間隔成簇短回文重複序列，如此高大上的名字，其實說的就是圖裡那些又黑又短的，名叫crRNA的小可愛。其實他們幾乎長得都一樣，就是一段段重複的鹼基組成的序列。還是不太懂是吧，沒事兒，咱舉個慄子。一段病毒的DNA就好比是一根導線，完整的才能通電，要是我在這些導線中間插入一堆絕緣的神秘棒狀物，哪怕每一段導線都能單獨起作用，奈何整到一起還是得歇菜。crRNA，將來自噬菌體的DNA序列攔腰截斷，這樣即使它們存在於宿主的遺傳物質中，也沒法起作用。那為啥我得把這麼危險的東西留在自己體內呢？其實這些序列就好比噬菌體的指紋，哪怕再高超的罪犯，只要讓片兒警逮著一驗，立馬露餡兒。咱們的片兒警，就是Cas9，一種可以定向切割DNA的神奇蛋白質，未來人類社會不公正的罪魁禍首。

在聊它之前，咱們先得解決另外一個問題，那就是DNA雖然好，但是單鏈狀態下它有點兒不穩定，容易走著走著就散了。那咋辦呢？由於一些你不需要了解而且吹牛的時候容易把自己先整糊塗了導致尷尬的複雜的結構優越性，這些具有噬菌體特徵的DNA序列會首先被變成RNA，這個過程叫轉錄。轉錄完成的RNA序列，會在trRNA的幫助下拆成小段，且每段都代表著一種噬菌體的特徵，隨後被cas9蛋白結合，形成cas9/crRNA聚合物，這玩兒會滿世界找DNA，發現一個就抱住一個，死活不撒手，然後用自己的那段帶有噬菌體特徵的RNA，痴漢一般的看光光那個被它」強抱「的蜜，一旦特徵符合，就一口給人家咬斷！我靠，好變態。你懂得，有些東西一旦斷了，就不如以前好使了。這段殘破的噬菌體DNA，從此徹底廢了。

我知道你們累了，我也是，不過馬上就要結束了。

基本上目前為止，噬菌體感染這個事兒，咱算是解決了。

不過呢，細心的你可能已經發現了，扯了這麼長時間的淡，雖然乾貨滿滿，但我們還是沒有回答題主的問題，細菌會不會產生殺死噬菌體的抗體。。。

對不起，我知道我有點兒太囂張了。。。

答案是：不能。

但是！

他們能產生搞死自己的抗體！

千真萬確！

這個事兒吧，得先從抗體到底是個啥說起。理論上，殺死病毒的並不是抗體，而是免疫細胞，比如巨噬細胞。手段大概分兩種，被吃掉或者自殺，抗體，主要負責標記被感染的細胞，然後給巨噬細胞發信號，方便他們消化掉這個病人。另外，還有一些化學物質，比如補體，與被感染細胞結合之後，可以引發一系列生化反應，引起細胞凋亡，細胞會自己消化掉自己，連同其體內的病毒，一塊去見閻王爺。有時候，這些補體還會給周圍的健康細胞發信號，警告他們老子得病了，就跟得了新冠也要蹦野迪的傻老外一樣，生怕人家不知道你有病。然後，周圍的健康細胞就會開啟防禦機制，在被感染之前，提前進入備戰狀態。

細菌也有這樣的機制，他們會分泌類似補體c3d的物質，激活周圍健康細胞的防禦機制。有時候，甚至會又引誘其他健康細菌把自己吃掉。建議大家把大公無私四個字留在評論區。

終於，我寫完了。

下面是參考文獻。希望你喜歡，我先眯會兒。拜了個拜~

對了，我還有個知乎專欄-槓精指南，裡邊兒老帶勁了，比這兒帶勁，你確定不嘍一眼嗎？:-D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar

獨孤曌

https://www.zhihu.com/question/341790089/answer/1531072722