噬菌體與宿主細菌的相互作用--吸附篇

2020-11-23 騰訊網

噬菌體與宿主細菌的相互作用

--吸附篇

噬菌體特異性的識別並吸附於宿主細菌表面的受體是其感染的第一步，也是感染能否成功的關鍵步驟。那麼在這一階段，噬菌體與宿主細菌是如何相互作用的呢？

1、噬菌體受體結合蛋白（RBPs）-宿主表面的蛋白

噬菌體在宿主表面上的成功吸附取決於噬菌體的受體結合蛋白（receptor binding proteins, RBPs）和宿主表面的受體。不同噬菌體的RBPs的大小、形狀和位置不同。有尾噬菌體的RBPs通常位於尾巴末端，例如，乳球菌噬菌體Tuc2009和TP901-1的RBP是尾纖維蛋白。短尾噬菌體T7和長尾噬菌體SSU5分別通過尾纖蛋白gp17和gp22與志賀氏菌、大腸埃希氏菌和沙門氏菌的脂多糖（LPS）結合。此外，對於一些有尾釘的噬菌體，它們還具有甘氨醯水解酶活性，可以解聚宿主表面的多糖。一些噬菌體也可以感染不同的宿主，如噬菌體 92，它具有四個不同的尾纖維蛋白，不僅可以感染大腸埃希氏菌，還可以感染鼠傷寒沙門氏菌。然而，並不是所有的噬菌體都使用尾部蛋白來識別宿主。例如， X174的衣殼蛋白H具有RBP功能，並以大腸埃希氏菌LPS為靶標，蛋白H是管狀的，為DNA注射提供了通道。

噬菌體與宿主之間相互作用的特異性不僅取決於噬菌體的RBP，還取決於宿主受體的類型和結構，受體的定位以及在細胞表面的數量和密度也會影響吸附的特異性。宿主受體是一組表面分子，大多數是蛋白質，糖蛋白或磷脂，可以被噬菌體吸附相關蛋白特異性識別並結合，從而介導噬菌體進入宿主細胞並啟動感染。革蘭氏陽性（G +）菌和革蘭氏陰性（G-）菌在細胞壁厚度、均勻性、脂質和脂蛋白含量以及可用於噬菌體吸附的受體方面存在很大差異。已經證明噬菌體結合受體幾乎全部位於細菌的胞外結構中，例如外膜蛋白，細胞壁成分等。G-菌（例如志賀氏菌，大腸埃希氏菌等）的常見受體是LPS。G +菌（例如葡萄球菌和乳桿菌）受體主要包括細胞壁聚合物（例如多糖和壁壁酸），PG層和一些外膜蛋白。另外，細菌的粘附相關結構也可以作為噬菌體受體靶標，例如菌毛和鞭毛。

2、噬菌體與宿主之間的相互作用

對於細菌，為了抵抗噬菌體感染，在長期的自然進化過程中也形成了一套完整的自衛機制。

2.1 宿主對抗噬菌體吸附的策略

細菌阻斷噬菌體吸附的機制至少可分為三類：噬菌體受體的突變或掩蓋，產生胞外基質以阻斷受體被識別，及使用競爭性受體抑制劑等（圖1）。

2.1.1 噬菌體受體的突變或掩蓋

面對噬菌體感染，某些細菌可以通過基因突變改變其細胞表面受體的數量、結構和三維構象，或表達其他蛋白質來掩蓋噬菌體識別相關的受體，從而減少或阻止噬菌體的吸附（圖1 a）。例如，金黃色葡萄球菌可以產生一種結合蛋白A，菌株中蛋白A的表達量與噬菌體的吸附量呈明顯的反比關係，且純化的可溶性蛋白A對金黃色葡萄球菌噬菌體沒有抑制作用，推測蛋白A作為細菌的表面成分，通過覆蓋噬菌體受體的位點來抵抗噬菌體的吸附。許多T-even型噬菌體受體是OmpA，大腸埃希氏菌F菌株可產生外膜蛋白TraT（由F質粒編碼），通過掩蓋或修飾OmpA的構象，從而阻止噬菌體的吸附。

2.1.2 產生細胞外基質以阻斷噬菌體識別受體

細菌的莢膜或其他胞外聚合物不僅可以提高細菌在惡劣環境中的存活率，而且還可以為它們的表面受體提供物理屏障來阻斷噬菌體的吸附（圖1 b）。例如，大腸埃希氏菌的K1莢膜可以阻斷噬菌體T7的感染，並且在莢膜經人工降解後可以修復感染能力；類似地，肺炎克雷伯氏菌可以產生莢膜來隱藏自己的內毒素，從而使FC3-10噬菌體不能吸附在其表面；假單胞菌、固氮菌和某些海藻可以產生一種被稱為海藻酸鈉的胞外多糖(EPS)。在固氮菌中，EPS表達的增加將導致嗜鉻球菌對其噬菌體產生強大的抗性。

2.1.3 使用競爭性受體抑制劑

在某些情況下，細菌可以產生小分子佔據噬菌體受體的活性位點，並幹擾相應噬菌體的附著（圖1 c）。微黴素J25(Microcin J25，MccJ25)是大腸埃希氏菌在營養不足的情況下產生的一種抗菌肽。它能與鐵轉運蛋白FhuA結合進入細胞，T5噬菌體的起始受體也是鐵轉運蛋白FhuA。因此，MccJ25可以與T5競爭FhuA受體，從而阻斷T5的吸附。

2.1.4 產生噬菌體吸附的假象

除了通過上述三種機制防止噬菌體吸附外，細菌還會產生噬菌體吸附的假象，以「欺騙」噬菌體。例如，大腸埃希氏菌在感染T4噬菌體後可以脫落外膜小泡(OMV)。OMV進入環境中會產生一種噬菌體感染的錯覺，以防止其他噬菌體的吸附。

圖1.宿主對抗噬菌體吸附的策略

a:突變或掩蓋噬菌體受體。表達其他蛋白質以掩蓋細菌受體（）；改變受體的結構（）；減少或禁止受體的合成（）。b:產生細胞外基質以阻斷受體（，）。c:使用競爭性受體抑制劑（）。

2.2 噬菌體拮抗宿主耐受的策略

在吸附階段，噬菌體拮抗宿主菌耐受的策略主要有三種（圖2）。

2.2.1 新受體的吸附

當某些細菌突變導致其表面特異性受體結構改變或不再合成時，噬菌體可以通過改變其受體結合蛋白的結構來吸附新受體（圖2 a）。例如，λ噬菌體的RBP由J基因編碼，並能與宿主表面受體LamB結合。當LamB基因的表達被抑制時，噬菌體通過改變蛋白J的末端結構並與新的受體蛋白OmpF結合來完成後續的感染過程。此外，噬菌體還可以通過突變識別結構改變的受體。T7噬菌體的受體是大腸埃希氏菌表面LPS的核心多糖部分，T7尾纖維蛋白突變後，可以吸附在其他類型的LPS上。其中一個突變噬菌體T7-Re既可以感染野生型大腸埃希氏菌，也可以感染LPS缺陷型的大腸埃希氏菌。

2.2.2 降解掩蔽

細菌可以通過產生一些細胞外基質來阻斷其受體，從而阻止噬菌體的吸附。通過識別和降解這些被屏蔽的物質，噬菌體可以在細菌表面重新吸附（圖2 b）。例如，當大腸埃希氏菌產生莢膜來掩蓋其受體LPS時，噬菌體K1F可以通過編碼唾液酸酶來識別和降解大腸埃希氏菌的K1莢膜多糖。透明質酸是致病性鏈球菌的莢膜成分，噬菌體H4489A編碼的胞外透明質酸裂解酶可以降解化膿性鏈球菌的莢膜，幫助噬菌體吸附到細菌表面。此外，由噬菌體PT-6編碼的海藻素酶在裂解銅綠假單胞菌細胞後被釋放，該酶可以水解周圍細菌表面的海藻酸鈉，並有助於其他噬菌體吸附。

2.2.3 隨機識別不同的受體

一些噬菌體可以通過編碼不同的RBPs在不同的階段感染宿主菌（圖2 c）。例如，某些博德特菌有一個雙組分控制系統，被稱為BvgAS。博德特菌噬菌體BPP-1的受體為百日咳桿菌黏附素自主轉運體（PRN）。在Bvg+期，細菌的BvgAS活性較高，表達多種粘附素和毒素，PRN僅在此階段表達；在Bvg-期，BvgAS不活躍，毒力基因和受體基因被暫時抑制，PRN不能表達。但博德特菌在Bvg+期對BPP-1的敏感性是Bvg-期的100倍，這說明在Bvg-期，噬菌體仍可以小程度的與細菌表面受體結合。提示噬菌體BPP-1可以通過修飾編碼RBP的基因而吸附到周期特異性受體上。

圖2.吸附階段噬菌體拮抗宿主耐受的策略

a:當細菌突變在其表面引起結構變化或不再合成特定受體時，它們的噬菌體可以通過改變其受體結合蛋白（RBP）的結構來吸附新的受體。b:噬菌體可以合成酶以識別並降解受體的屏蔽物，然後吸附到細菌表面。c:面對表面特異性受體的周期性變化，一些噬菌體可以通過編碼不同的RBPs在不同的階段感染宿主。

參考文獻：Ge, H., et al., The "fighting wisdom andbravery" of tailed phage and host in the process of adsorption. MicrobiolRes, 2020. 230: p. 126344.

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