編者按:本報告由生命資本蘇衡博士原創,動脈網授權首發。
談起耐藥性細菌,一般人也許覺得離我們還比較遙遠。但實際上,耐藥性細菌的全球性威脅已經是山雨欲來,尋找有效的新對抗手段迫在眉睫。從去年年末到今年年初,在噬菌體抗感染領域連續發生了三例大型的合作交易:
Locus Biosciences以$8.18億授權強生開發及商業化其工程化噬菌體技術平臺及管線;
Bioharmony Therapeutics與勃林格殷格翰籤訂了總價值約$5億的噬菌體裂解酶在研產品授權協議;
iNtRon Biotechnology也與Roivant達成了總價值$6.67億的一噬菌體裂解酶藥物的授權,令人不禁對噬菌體刮目相看。
噬菌體有可能從耐藥性細菌中解救人類嗎?
它究竟是何方神聖?
該領域的研究目前到了什麼階段?
有哪些投資機會和投資邏輯?
本文將為讀者一一道來。
抗生素在細菌耐藥性面前陷入僵局
細菌耐藥性對人類健康造成巨大挑戰
青黴素在二戰期間的發現和臨床應用,標誌著人類對抗細菌感染步入了抗生素時代。青黴素和隨後出現的頭孢類、四環素類、大環內酯類、碳青黴烯類等各種類型的抗生素在幫助人類對抗細菌感染性疾病方面立下了赫赫戰功。迄今為止,仍然是人們治療感染的重要手段。
然而,細菌在抗生素的選擇壓力下會通過突變產生耐藥性。由於傳統抗生素的多年使用,近年來,細菌耐藥日益成為全球範圍的公共健康問題。尤其是細菌間的耐藥基因傳遞導致了多重耐藥菌甚至超級細菌的出現,使人類面臨著無藥可用的不利局面,嚴重威脅著人類的健康。
據2016年英國政府的一份報告顯示,目前每年因細菌耐藥造成約70萬死亡病例,如果不加以控制,到2050年這一數字將攀升至1000萬,與目前每年死於癌症的人數相當。另一份美國的2013年的報告顯示,單單在美國,每年患上因耐藥性細菌導致的嚴重感染的人數高達200萬人,導致的直接醫療支出高達200億美元。
下圖來自RAND的一份研究報告(圖中人口單位:百萬人),報告預計按目前醫療水平,到2050年,細菌抗生素耐藥率將提高到14%,全球感染上多重耐藥菌的人數將高達4.44億人。對有效的治療手段的需求已經刻不容緩。
新型抗生素研發困境重重
面對日益嚴峻的細菌耐藥威脅,人們也在積極投入新型抗生素的開發,然而新型抗生素的進展並不如人意,尤其是進入21世紀以來,新型抗生素的研發進展趨緩。據統計,21世紀10年代在美國新上市的抗生素數量陷入新低,僅為9個,不到20世紀80年代或90年代獲批數量(分別為29個和23個)的一半。更嚴重的是,這些上市藥物的市場表現大部分不如人意,除了達託黴素等少數成為重磅藥物外,大部分藥物的市場表現十分平庸,這嚴重打擊了人們研發新型抗生素的積極性。
新型抗生素回報有限,開發陷入低谷的原因是多方面的。
一方面,大部分新藥的處方量很低,且沒有相匹配的高定價:從保護新藥的角度看,為避免細菌對新藥產生耐藥性陷入無藥可用的局面,新藥往往在臨床最後一線使用,因此使用量遠小於一線用藥。而新藥的研發成本高達數億美元以上,為收回新藥的研發成本,研發企業只能將新藥給予高定價。但在目前醫藥主流國家的支付環境下,抗生素的高定價難以獲得支付方的支持,這反過來又限制了新藥的處方量。
另一方面,新型抗生素解決臨床問題的能力其實比較有限,原因在於:在細菌耐藥性出現前,由於將出現的耐藥機制不明,人們難以提前進行新藥研發。而在細菌出現耐藥性變異後,新藥均需要數年的時間完成從立項到上市的全流程。這種研發周期的滯後性造成新藥永遠在追趕細菌變異的腳步,實際上並不能充分滿足臨床治療的需求。
解決細菌耐藥性或需另闢蹊徑
從上述的分析,能解決目前臨床問題的理想抗菌藥應具有以下特點:
(1) 適應症人群大,最好能一線使用。廣泛的使用人群能降低藥品高定價的壓力,這不僅容易獲得支付方的支持,甚至能由患者較容易地承擔而無需完全依賴醫療保障系統;
(2) 臨床效果卓著,較原有治療方案能顯著降低感染的死亡率。如果是作為臨床一線用藥,最好還能有效預防耐藥性感染的出現,這樣不僅能起到降低死亡率的效果,還能有效降低因治療耐藥性感染而產生的高額醫療支出;
(3) 具有獨特的殺菌機制,藥效不受目前細菌耐藥機制的影響(無交叉耐藥)。同時細菌不易發展出耐藥性,或是在耐藥性出現後可以快速發展迭代予以克制;
(4) 具有成本比較便宜、易於保存和使用等特點。
以上第三個特點是傳統抗生素所難以提供的,因此目前科學家們也在積極研究抗菌肽、噬菌體等完全不同於傳統抗生素的新型抗菌手段。其中,噬菌體作為一種天然存在的細菌剋星以及其一系列特性,使其再度受到人們的密切關注。
噬菌體有望成為對抗耐藥性細菌的新武器
細菌的天敵
噬菌體(becteriophage,phage)是能感染細菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱,隨著細菌進化了億萬年,是細菌的天敵。噬菌體可存在於多種生態環境中,種類繁多,數量多達1031,約為細菌數量的10倍。
噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體(也叫溶原性噬菌體)。烈性噬菌體是指凡在短時間內能連續完成噬菌體裂解周期而實現其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進入菌體後就改變了宿主的性質,使之成為製造噬菌體的工廠,大量產生新的噬菌體,並通過釋放裂解酶導致菌體裂解死亡,同時釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。
溫和噬菌體是指凡吸附並侵入細胞後,噬菌體的 DNA 只整合在宿主的核染色體組上,並可長期隨宿主 DNA 的複製而進行同步複製,在一般情況下不進行增殖和引起宿主細胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實用價值的噬菌體均屬於烈性噬菌體。溫和噬菌體不能殺滅細菌,相反地,可能會起到幫助耐藥基因傳遞的作用。
獨特的殺菌機制
每種噬菌體通過對細菌表面的特定受體進行識別,特異性地分辨出所針對的細菌類別,對其進行侵襲(包括烈性噬菌體和溫和噬菌體)及殺傷(僅指烈性噬菌體)。烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解(通過產生裂解酶來實現)等五個環節(見下圖),實現自身的複製和對目標細菌的裂解。噬菌體裂解細菌的過程十分高效,據研究,從一個噬菌體開始,在經過4個裂解周期後,能裂解多達數十億個宿主細菌。
細菌固然有可能產生對噬菌體的抵抗性,但這些抵抗性在機制上與傳統抗生素的耐藥性完全不同,——一般而言,細菌有可能通過Crispr/Cas9等途徑排除噬菌體的基因,或者改變表面受體的類型使噬菌體無法識別等機制產生對噬菌體的抵抗性——因此,噬菌體與抗生素兩者無交叉耐藥。
此外,噬菌體對不帶有所針對受體的細菌類別及真核細胞沒有傷害,對人體細胞具有高度的安全性。
悠長的應用歷史
從首次發現到現在,噬菌體的研究和應用已經經歷了上百年的歷史。噬菌體的發現可追溯到1896年,英國細菌學家Hankin在印度的河流中發現了有抗菌活性的物質。這種物質是可過濾的、熱不穩定的,並發現它限制了霍亂病的流行。
1915年,英國微生物學家Frederick Twort報導,在研究牛痘病毒時,發現存在某種物質,能通過微孔濾器並摧毀培養的細菌。他用簡短的筆記的形式公布了這一發現,但是在當時並沒有引起人們的重視。
隨後在1917年,加拿大的Félix d'Herelle在法國巴斯德研究所中又獨立地發現痢疾桿菌噬菌體。隨後d'Hérelle進行了大量的研究,同時嘗試利用噬菌體治療人體細菌感染,取得了很大的成就,多次獲得諾貝爾獎提名(但最終未獲獎)。
步入20世紀20年代,人們開始積極使用噬菌體治療各類細菌性感染。儘管當時人們對噬菌體的殺菌機制並不了解,仍然取得了一定的成功。20世紀40年代是噬菌體研究的重要時期,這個時期主要關注噬菌體的吸附、侵入、複製、組裝、釋放這一系列由親代到子代的生命周期的研究,人們對噬菌體的殺菌機制逐漸有了深入的了解。
然而,青黴素在二戰期間的發現和臨床應用,改變了人類對抗細菌的歷史進程。在當時,抗生素治療不僅有效性突出,其廣譜性也使人們在用藥前無需做嚴格的菌種鑑定。抗生素的這些優點使它迅速佔據了抗菌舞臺的中心,使得西方科學家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。
而相反的,由於隔離於西方抗菌素技術的發展,俄羅斯科學家們持續發展噬菌體療法。在二戰期間,蘇聯主要使用噬菌體治療士兵的多種細菌性疾病,如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關文獻。延續到了今天,在許多東歐國家仍有比較廣泛地使用噬菌體,例如喬治亞等國還有主要的噬菌體治療研究所。
抗生素自研發以來,一直被認為是預防和治療細菌病的有力武器。但是近年來,由於對抗生素的使用缺乏管制,藥物大量濫用,致使多種致病菌產生耐藥性,藥物的治療效果顯著下降。並且由於細菌耐藥基因的相互傳遞,耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴大,出現了多重耐藥菌甚至超級細菌。
與此同時,如前所述,新型抗生素數量的顯著下降,也令人們的抗菌武器庫捉襟見肘,助長了耐藥性細菌感染的威脅。除此以外,人們也發現抗生素的使用有可能造成腸道菌群紊亂,引發炎症性腸病和艱難梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。
在這種情況下,噬菌體作為治療細菌感染的手段,重新引起了西方科學家的關注和積極探索,一些噬菌體的成功臨床應用個案被陸續報導。例如2012年,美國康乃狄克州報導了一起利用噬菌體治癒頑固性胸腔感染的例子。2016年,加利福尼亞大學聖地牙哥分校(UCSD)報導了一起利用噬菌體治癒鮑曼不動桿菌感染者的例子,且隨後同一團隊還陸續治癒了5個感染患者。
這些案例取得的積極結果,增強了人們對噬菌體療法的信心和期望。不可忽視的是,在這五六十年間,多種學科和工程技術均取得了長足的發展,人們對噬菌體的治療機制有了清晰的了解,並克服了噬菌體表徵、生產、質控、保存方面的一系列挑戰,這些都為噬菌體在醫療領域的標準化使用奠定了良好的基礎。
額外值得一提的是,即使在美國,噬菌體用於食品處理也已經有十多年的歷史,主要用於李斯特菌等致病菌的殺滅,具有效力高、無殘留等突出優點,其安全性得到了長時間使用的驗證。
噬菌體的特點和臨床應用潛力
根據噬菌體的特性及目前的研究,科學家們認為,與傳統的治療方案相比,噬菌體殺菌方案具有用量少、效力強、特異性高、副作用低等特點,具體總結於下表左列。這些特點不僅使噬菌體在對抗耐藥性細菌方面有顯著價值,同時也有助於避免對正常細菌的殺傷,不致造成菌群紊亂並引起一系列問題,其臨床應用價值總結於下表右列。
正是由於噬菌體展現了這些優異的特性和巨大的應用潛力,無怪乎強生、勃林格殷格翰等國際著名藥企對它另眼相看,不惜投入重金也要在這個領域佔據一席之地。
噬菌體藥物的研發和監管在國外迅速發展,國內有待迎頭趕上
由於噬菌體屬於微生物,具有一系列不同於傳統藥物的特性,因而傳統藥物的研究方式和監管路徑並不適用於噬菌體藥物,客觀上也成為了噬菌體療法發展的主要障礙。故在討論噬菌體療法的研發進展的同時,也有必要對不同國家地區的監管政策作深入的了解。
國外:監管部門積極配合,研發企業活躍
在這裡,我們主要討論監管嚴格的歐美國家的業界進展。
在美國,FDA於2016年5月,允許了第一個體表給藥的噬菌體療法的臨床試驗。2019年1月,允許了第一個靜注給藥的噬菌體療法的臨床試驗。這兩個事件標誌著世界最大醫藥市場的監管路徑已經開放。由於噬菌體藥物的特殊性和歷史安全性,FDA無需企業在申報臨床時提交噬菌體藥物的藥代動力學和毒理實驗研究資料。特別地,據2017年FDA召開的關於噬菌體療法的研討會的記錄顯示,FDA有可能在考慮將噬菌體藥物納入到類似於疫苗的監管方式中,即允許產品在必要時(如:耐藥性出現時)進行一些噬菌體組成的增改而無需重新進行臨床試驗及申報。
如果上述監管方式最終實現的話,噬菌體將較傳統抗生素具有一個巨大的優勢——成為一個可以迅速進化的藥物,以對付對原有配方產生耐藥性的細菌。此外,除常規監管途徑外,FDA已多次給予噬菌體藥物用於緊急情況下(compasionate use)的臨床使用的綠色審批通道。
在歐洲,EMA認為現有的任何藥品的監管路徑均不適用於噬菌體療法,需要為噬菌體療法制定較為獨特的監管路徑。但總體上,歐洲對於噬菌體的態度較為開放和樂觀。歐盟此前已經資助了一個跨國家的噬菌體療法多中心臨床研究計劃(Phagoburn計劃),法國、比利時和荷蘭的科學家也進行過感染大腸桿菌和綠膿桿菌的燒傷患者的噬菌體治療臨床試驗。
從2015年6月EMA召開的噬菌體治療應用研討會上可以看到,EMA強烈鼓勵藥品開發商和監管當局要就監管框架如何支持和提供適當的靈活性來界定將要進行的噬菌體試驗和研究進行持續對話,以幫助證明噬菌體療法的安全性和有效性,並在臨床實踐中予以引入。會上也同樣討論了將噬菌體藥物納入到類似於疫苗的監管方式中。
由於監管路徑相對清晰、開放和溝通機制的完善,在國外已有相當數量的噬菌體或噬菌體裂解酶(屬酶類生物藥,監管路徑相對清晰)領域的活躍研發公司。部分代表性公司的名稱、主要管線及研發階段、融資/合作信息總結於下表,其中也包括了文章開頭提到的Locus Biosciences、iNtRon Biotechnology和Bioharmony Therapeutics三家公司:
由上表可見,國外噬菌體公司的治療領域覆蓋相對廣泛,包括皮膚感染、胃腸道感染和系統性感染等多個感染領域。並且公司很多公司在融資、合作等領域非常活躍,持續受到投資方和大型藥企的關注。
國內:監管路徑不清晰,研發企業相對較少
相對而言,由於國內噬菌體藥品監管法規尚未完善,目前尚無噬菌體療法的臨床試驗在國內開展。與之相對的,據公開信息,國內目前僅有菲吉樂科、大連漢信、上海高科等少數幾家企業在進行人用噬菌體藥物的開發,且除了菲吉樂科外基本無披露研發進展。這幾家公司的基本情況列於下表中:
隨著中國加入ICH,以及在監管方式逐漸向歐美國家接軌的趨勢之下,預計在不久的將來,CDE會出臺與國外監管方式類似但又符合國內情況的監管路徑,期望屆時國內人用噬菌體藥物的研發會進入一個活躍的新階段。
噬菌體有豐富的技術及應用發展方向
噬菌體雞尾酒製劑
噬菌體具有嚴格的宿主特異性,這是噬菌體治療的優點,但過窄的抗菌譜導致在使用前需要對細菌進行檢驗,並且可能會增加細菌耐噬菌體出現的頻率,這在較大程度上限制了噬菌體的臨床應用,在單種噬菌體製劑上體現得尤為明顯。而將多種具有不同抗菌譜的噬菌體製成混合製劑(即雞尾酒、Phage cocktail)可以很好地擴展產品的抗菌譜。在喬治亞的Eliava噬菌體治療中心和波蘭的Wroclaw市的噬菌體治療中心,噬菌體雞尾酒療法已被應用了數十年。其中Eliava治療中心的雞尾酒製劑平均每8個月變換更新一次,以保證療效的有效性。與此同時,近年來也有許多基於雞尾酒療法的動物實驗和臨床試驗被報導,大部分試驗結果顯示該種應用噬菌體的方式克服了單種噬菌體抗菌譜窄的劣勢,並可降低細菌耐藥出現的頻率,具有較好的應用價值,是目前噬菌體治療的主要發展方向之一。
與抗生素聯合使用
噬菌體與抗生素具有完全不同的殺菌/抑菌機制。據大量文獻報導,兩者聯合使用能產生協同效應,能恢復耐藥菌對抗生素的敏感性,且能減少耐藥菌產生的機率。在多個動物實驗上的結果顯示,接受噬菌體/抗生素聯合治療的感染動物其存活率遠優於單用抗生素的動物。這些發現提示與抗生素聯合使用可能是更合適的噬菌體運用方式。同樣重要的是,比起單用噬菌體,這種使用方式比較不依賴在用藥前對菌種進行鑑定。此外在臨床試驗方案的設計上,該種用藥定位可能更易獲得監管部門和醫療機構的認可。
基因編輯噬菌體
近年來,隨著分子生物學、測序、基因編輯等技術以及各種組學技術的飛速發展,人們對噬菌體的認知不再局限於形態學觀察和簡單的生化特性鑑定,而是可以從遺傳學水平上全面解析、編輯甚至合成噬菌體。目前,已有多種技術如CRISPR-Cas、BRED和YAC可以實現噬菌體的編輯。對噬菌體的遺傳學改造可以改變或擴展噬菌體的宿主譜,也可以賦予噬菌體多種特性,包括控制複製和裂解的速度以控制細菌內毒素的釋放、增強噬菌體在生物循環系統中的存活能力等等,對噬菌體療法來說是如虎添翼。然而,受限於各國對轉基因技術的態度不一,基因編輯噬菌體在某些國家地區的監管路徑和醫療接受方面可能會遇到一些挑戰,或至少需要一些額外的支持性數據。同時,由於對基因編輯噬菌體逃逸到環境中可能產生的後果存在不確定性和顧慮,也意味著它們在使用上可能會受到更嚴格的監管。
應用噬菌體的活性物質,如裂解酶
在感染末期,噬菌體通過裂解酶裂解宿主菌,是噬菌體實現殺菌作用的關鍵環節。內溶素(endolysin)是目前研究和應用最多的一種噬菌體裂解酶,可特異性作用於細菌細胞壁。與噬菌體相比,裂解酶具有不可增殖,易於定向給藥、較小細菌抗性等差異點,同時作為生物大分子,其監管路徑相比噬菌體更為明確。近年來,內溶素已被用於多種細菌感染的防治。隨著對裂解酶結構和作用機制的深入研究以及修飾技術的進步,裂解酶也有望成為噬菌體一種極有價值的應用形式。
噬菌體藥物行業的投資建議
綜上,隨著全球耐藥性細菌的威脅愈演愈烈,噬菌體作為一種發現已久的非主流的細菌感染控制手段,正逐步回歸到人們的視線中,成為有望對抗這種威脅的有力手段,噬菌體療法研發公司也有望成為接下來的投資熱點。縱觀國內外專注於噬菌體療法的公司,儘管技術路線和治療領域各有不同,但由於噬菌體研發公司往往具有平臺性質,可以依託噬菌體庫或編輯技術拓展管線和適應症。基於此,我們認為具有以下產品定位、開發策略、能力和資源的公司,有顯著的投資價值並有望在該賽道的競爭中脫穎而出。
(1) 以標準化產品進行開發。我們認為,相對於個性化噬菌體治療,首先,標準化產品的監管路徑會更加正規和順暢。其次,標準化產品便於針對更為廣泛的病人人群,有望成為二線甚至一線治療方案,有助於利用規模效應降低藥價,增加藥物的可及性,有利於產品的商業成功;而相反地,個性化治療由於經濟型、可及性及時效性等因素,往往只能定位於危急情況用藥,從患者人群和商業回報的角度來說具有巨大的劣勢。
(2) 對臨床需求發掘的能力並選擇合適的適應症。例如,針對院內感染的需求進行產品開發或許是現階段較有價值的開發方向之一,包括皮膚軟組織感染、呼吸系統感染、手術相關感染等。主要原因是,院內感染數目前居高不下,據統計美國每年有200萬起醫院感染,英國每年10萬起醫院感染,中國每年發生400萬次感染,嚴重影響患者疾病的預後、增加患者的痛苦及醫務人員工作量,嚴重的導致患者死亡,同時還造成了巨大的經濟損失(數十億至數百億美元)。其次,院內感染是耐藥性細菌感染的高發地,院內複雜的衛生環境和治療手段,較容易出現多重耐藥菌和嚴重繼發性感染。因此針對院內感染進行開發具有顯著的臨床價值、經濟價值和社會效益。當然,噬菌體的應用場景不限於此,公司需要有能力發掘最有價值的臨床需求,根據臨床需求來設計產品。
(3) 臨床需求與產品設計開發相結合的能力。如前所述,噬菌體療法在歐美主流醫藥市場的實踐還比較早期,此前的療效證據更多是在臨床個案層面,在這些案例中噬菌體的使用方式也非常原始。要將噬菌體療法變成一個真正有價值的產品,需要對臨床需求與產品設計如何結合有很好的理解,並在工藝、製劑等方面有獨到的技術將其實現。例如治療皮膚感染可以採用長效體表給藥的製劑,治療呼吸道感染則應該採用吸入式製劑等。這對團隊在臨床需求理解和產品設計開發等方面提出了高要求。
(4) 對噬菌體的工業化生產和質量控制富有經驗,尤其是作為標準化產品進行開發時。這是因為噬菌體是一種微生物,其生產方式與化學藥、蛋白藥均有很大不同,質量標準也完全不能套用其它藥物的標準。而當作為規範化的藥物使用時,其質量和質量體系是必須要得到監管部門認可的。這需要公司不但要有規模化生產的能力和經驗,更重要的是,針對監管部門可能提出的質量指標要求進行生產和質控技術的調整和升級。當然,還有控制合理的生產成本。
(5) 規範化臨床開發。產品的適用人群及臨床價值,與臨床方案的設計及結果息息相關。要真正體現出噬菌體藥物的價值,以上述標準化產品治療院內感染的開發方向為例,公司可以考慮採用噬菌體與標準治療手段聯合應用vs標準治療手段對比的方案,在隨機、對照、雙盲試驗中取得感染痊癒時間、存活率等療效硬指標方面的顯著性優勢,成為說服監管部門和醫療機構採用產品的有力證據。
(6) 對於國內公司來說,產品申報建議走國際化路線,利用國外,尤其是美國FDA相對開放、清晰的監管路徑推進產品的臨床開發,儘早達到產品的臨床POC裡程碑。由於目前國內監管路徑尚不清晰,這樣的申報策略可以在不耽誤產品開發進度的情況下,待國內監管路徑明確後,利用國外研究數據迅速推進在國內的開發。
(7) 平臺技術具有深厚積累。對於使用天然噬菌體進行藥物開發的公司來說,龐大的鑑定、分類過的噬菌體庫及高效的篩選方式有助於快速發現對治療有效的噬菌體;對於使用基因改造噬菌體的公司來說,則需要其對改造的設計和實現等方面有深厚的理解和實踐。當然也可以是例如公司在裂解酶的分離、鑑定等方面有深厚的積累。這樣一方面,公司能源源不斷地針對臨床需求產生更多有價值的產品。另一方面,在開發進度領先的產品到達重要的研發裡程碑後,平臺技術的價值能因為被成功驗證而迅速提升。
(8) 豐富的臨床和監管經驗和資源。固然,噬菌體藥物目前還沒有上市產品,因而業界尚未有成功開發過噬菌體產品的人才,但若團隊成員擁有其它藥物開發和註冊的豐富經驗,並擁有豐富的臨床專家資源和監管溝通渠道,將能幫助產品克服臨床和監管方面的不確定性,鋪平產品的上市道路。
在此,我們對國內噬菌體藥物行業的前景有比較積極的預期。也希望和歡迎對這個賽道感興趣的朋友與我們多交流,共同推進行業的發展。