生命的創造與延續——從基礎科學到應用科學

摘 要: 生命科學旨在探索和揭示生命本質，運用多種生物技術造福人類。受限於早期生物科學和技術發展水平，人們難於一窺生命的起源、發育和遺傳奧秘的全貌。經過長達百年的知識累積和技術進步，工程學理念逐漸被引入現代生物學中，人們對於生命本質的理解日趨深入，並逐步具備改造甚至創造生命的能力。生物技術的發展和應用拓寬了工程科學的疆域，工程科學的寬闊視野和方法則促進基礎科學與生物技術的發展，二者相輔相成，逐漸在當代為造福人類提供了強有力的手段。結合幹細胞與再生醫學領域的創新實踐和最新研究進展，探討了生命科學領域中基礎研究、生物技術與工程科學結合路徑的設計與發展前景。

關鍵詞: 生命科學；生物工程；幹細胞與再生醫學；工程科學

引言

生命本質如何、起源於何處、將發展至何方，這些極富哲學意蘊的科學命題，是生命科學領域長期以來的未解難題。歷經數十億年的進化，地球從沒有生命形態到出現生命形態，從簡單生命到複雜生命，再到今天的人類。人類自身所承載的信息量，迄今仍難以被完全破解。工程科學是將基礎科學中的真理轉化為人類福利的實際方法的技能。工程科學在上天、入地、下海等方面，已達到空前水平。然而，人類對生命的了解仍然是滄海一粟。隨著工程科學的引入，人類對於自身和對生命的認識與理解，從以往諸如對外形、身高、語言、舉止等的形態描述，發展到基因解讀、遺傳分析和分子識別。從基因組計劃、新一代基因編輯技術、合成生物學到近期的生命創造技術，這樣的發展路徑提升了人類認識、解讀和改造生命的能力。工程科學的發展讓我們有可能更加接近生命的本質。

本文的目的是探討如何將生命科學的基礎研究與生物技術、工程科學相結合，從而加速人們對生命過程中遺傳、發育、疾病、衰老以及進化等現象的深入探索與解析，改造甚至創造生命系統。

1.

工程科學理念引入生命科學，增強人類認知生命本質的能力

《Science》創刊125周年時公布了125個科學問題，其中，多達40%與生命科學相關。如：人類壽命到底可以延長多久，意識的生物學基礎是什麼，記憶如何儲存和恢復，大腦如何建立道德觀念，人的道德感、羞恥感由何而來，為什麼人類基因會如此之少，基因組中的「垃圾 (junk) 」有何作用，除了繼承突變，基因組如何改變，等等。解答此類科學問題是基礎科學的驅動力。而科學問題的解答離不開工程科學的理念和技術支持。

錢學森先生曾精闢地指出：「工程科學最重要的本質是將基礎科學中的真理轉化為人類福利的實際方法的技能」[1]。20世紀40年代，科學家開始意識到，生物體與機器在自動控制、通信和統計動力學等一系列問題上具有共性。而生命科學領域發展遭遇的瓶頸阻礙，也讓生物學家開始從嶄新的工程科學視角出發，試圖通過工程科學技術的不斷革新，解決領域中懸而未決的問題和疑惑，進一步探尋生命的本質，從而達到促進社會和環境的可持續發展、提高人類生活質量的目的。

生命科學與工程科學的匯聚非常重要，以筆者的研究領域——幹細胞與再生醫學為例，幹細胞與再生醫學就是一個最直接的生命科學與工程科學的結合體。生命的起始看似是一個簡單的過程：從受精開始形成胚胎、胎兒、胎兒出生發育為一個健康的個體。然而，生命的形成實際卻非常複雜。人的十月懷胎，從工程科學角度來講，是最複雜的系統：從最開始一個受精卵細胞，歷經多個發育階段，最終構造成完整的個體——健康的人。隨著人的生長發育、年齡增長，體內細胞的數量和功能的增殖和衰減彼此交替，便是生命體發育、衰老直至死亡的完整過程。生命發展過程中會發生大量細胞死亡，但我們依然活得很好，這是因為我們身體裡的幹細胞不斷增殖，在更新著我們的機體。幹細胞，簡單說就是可以不斷增殖、自我更新、具有多向分化潛能，能夠分化形成多種細胞類型的細胞。幹細胞種類多樣，有具有高度發育潛能的胚胎幹細胞，也有出生後支撐皮膚、毛髮等多個器官生長的成體幹細胞。那麼，我們是否能夠利用幹細胞，來逆轉發育和衰老的進程？

過去這些年，基於幹細胞，我們嘗試建立一些生命逆轉的手段。我們從體細胞創造了一個原本不存在的生命——第一個來源於誘導多能幹細胞即非胚胎來源的生命[2]；創造了一種從來不存在的幹細胞——單倍體幹細胞，這類細胞甚至可以替代精子或卵子，最終發育成一個健康的生命體[3]；我們用幹細胞創造出一個全新的生命[4]，它所繼承的父本和母本基因組分別來自於兩個不同的幹細胞，從某種程度上說，這是人造的生命；利用這些細胞，繞開哺乳動物的同性生殖障礙，我們實現了由兩個雌性小鼠生成健康後代[5]，也創造出了來自兩個雄性小鼠的後代[6]（圖1）。我們也創造了一種在自然界不存在的細胞類型[7]，這種細胞的基因來自於兩個完全不同的物種：一半來自於小鼠，一半來自於大鼠。

圖1 Nature網站報導同性生殖小鼠成果

一方面，這些人造細胞為回答進化和發育生物學的眾多科學問題提供了全新的模型和工具；另一方面，這種種間雜合方式也為未來創造能適應新的極端環境的新物種提供了可能。上述這些成果說明，基礎科學的目的是回答那些以前所不知道的問題、做到以前做不到的事情。科學需要知識的不斷累積、技術的不斷突破去發現自然的奧秘。

然而，幹細胞與再生醫學領域真正的科學價值在於服務人類。我們說，幹細胞和再生醫學是第三次醫學革命。革命在哪？我們嘗試將幹細胞發展成為藥物，挑戰的是一個全新類型的藥物，這是一個歷史性、革命性的跨越。要跨這一步很難，因為細胞是活的，由細胞構成的藥物是活的藥物。活的藥物怎麼研發？除了要考慮到藥物研發中所有的問題，還要關注很多活細胞作為藥物特有的問題，這些都涉及工程學路徑。眾所周知，工程科學中設計這個環節是非常重要的。從十幾年前，我們就開始做這項工作的布局，從開始就把全路徑以及各環節設計好。我們也清楚，系統性的任務，尤其是工程領域，特別要注意短板效應。從最開始設計到執行和完成，往往需要幾十年的累積。

以幹細胞應用方面的一個案例來說明。中老年人常見的一種中樞神經系統退行性疾病——帕金森病，其主要發病原因是大腦黑質中多巴胺神經細胞大量死亡，導致紋狀體中多巴胺的水平下降。我們設想研發一種細胞藥物替代傳統藥物治療，通過將胚胎幹細胞在體外分化出的多巴胺神經細胞移植到帕金森病人的大腦中，來替代受損的神經細胞。分化後的多巴胺神經細胞如果具有自然存在的多巴胺神經細胞的功能，就可以在腦內進一步分化成熟並分泌多巴胺遞質，從而改善患者行為。而這一治療方案的實現，離不開工程科學的設計思路，從細胞資源庫幹細胞的存儲和運輸、細胞分化和質控的關鍵技術、細胞安全性和有效性的系統評價、到臨床研究體系等需要建立多種平臺和流程。

其中，為更好地判斷幹細胞能否用於治療帕金森病人，我們在紮實的體外實驗和小動物驗證的基礎上，又選擇了帕金森症猴模型進行長期評估。將人胚胎幹細胞來源的多巴胺神經細胞移植到猴腦裡，在多個時間節點（7個月、1年和2年）分別進行評估，證明人的神經元可長期存活於猴腦，而且細胞是安全且有功能的[8]。在此基礎上，我們啟動了經國家衛計委（現國家衛健委）和國家食藥監總局正式備案的首批幹細胞臨床研究項目，同年9月份開始第一例臨床研究，1～2年評估之後啟動了下一期臨床實驗。在啟動臨床研究項目不久，一直對中國幹細胞研究非常關注的《Nature》新聞發表了一篇長論，評價其為「中國首個基於人胚幹細胞的臨床研究，世界首個利用受精卵來源人胚幹細胞治療帕金森病臨床研究」。這是一個前後布局了12年的項目，期間解決了適應症的選擇、細胞資源的獲得、關鍵技術的建立、標準與管理體系的逐步完善、動物模型的創製和使用、臨床機構的溝通和培訓等各種瓶頸，並針對潛在風險形成了有效的應對措施。從生命科學領域基礎科學和工程科學之間的匯聚和關聯及其造福於人類的潛力來看，這是一個典型的案例。

2.

新時代工程科學拓展生命科學研究的廣度、維度和尺度

基礎科學的研究成果是科學技術的理論基礎，對技術發展和生產實踐具有指導作用。工程科學則更傾向於集成多學科理論和技術付諸生產實踐和應用，其目的性、計劃性、組織性、實踐性、預期性等都更強。可以說它們對應的是兩種精神。基礎科學對應的是科學精神，求真、求實、追尋那些未知科學問題的解決；工程科學對應的是工匠精神，敬業、精益，追求極致的高質量產品和工序。學科各有分工，基礎科學、工程科學之間並不矛盾。它們互為依託、互為依賴、相輔相成。工程科學融入生命科學，以生物技術的形式體現，拓展了生物技術的廣度、維度和尺度，這必將帶來生命科學領域革命性的突飛猛進發展。

第一，生物技術發展的廣度不斷拓展。多學科聚集、綜合交叉匯聚，並以目標導向集成不同領域的人和物，聯合攻關，是科學發展的必然趨勢。學科不應越做越窄，越做越小，發揮多學科的特色，有效整合多學科的優勢是最有利於學科發展的必然選擇。科學和學科發展的廣度也會推動生物技術領域向其他多學科領域滲透和擴展，並最終推動生物醫藥技術、生物農業技術、生物工業技術、生物能源技術等相關領域的發展。

第二，生物技術發展的維度不斷拓展。生物技術向組學計劃、譜系計劃等多維發展正在成為一種歷史的必然。前面講到生命孕育，從維度上講，早期胚胎在一個非常短的時間內，細胞從幾百個擴充到幾千個，從單一細胞群體變成多種器官的雛形，到底發生了什麼？我們提出包括時間維度在內的三維的基因表達譜系計劃，這樣就把研究維度擴展到了四維[9]，更加有利於人類理解和認識生育和生命過程。

第三，生物技術發展的尺度不斷拓展。生物技術自身的發展將會拓展至更精細和宏觀的研究尺度，包括個體、器官、組織、細胞、細胞器、基因組等。最開始發明顯微鏡的時候，人類在顯微鏡下看到細胞。今天，有了冷凍電子顯微技術，可以看到更為精細的細胞和蛋白結構。未來還會有更先進的技術，將使我們能對事物分解得越來越細。而從另一方面看，則是尺度的放大。把不同尺度的小的元件整合到一起，在另一個尺度，新的生命就出現了，這一夢想在未來十數年可能變為現實。

3.

工程科學與生命科學相結合，將改變人類生活方式與發展進程

工程科學與生命科學相結合，一方面拓寬了工程科學的疆域，另一方面也促進了生命科學的發展，有可能革命性地改變人類的生活方式與發展進程。至少可能體現以下這幾大方面。

第一，改變我們的生活。推前5年我們不會相信微信在如此程度上改變我們的生活，也不會相信共享單車會出現在我們的生活裡，並且覆蓋面這麼廣。網際網路和大數據依託的技術體系改變了人們很多生活方式，例如支付手段的變化，讓人們現在基本上不需要帶著信用卡、現金出門，一個手機刷遍天下。那麼生物工程技術的未來呢？今天看到的業態是，人們吃的牛排一定要從牛的養殖開始，從牛的屠宰開始，從冷鏈加工開始；我們的糧食一定從種植開始。未來還會不會這樣？俄羅斯已計劃在空間站嘗試生物3D印表機，以規模化生產和製備可供地面和宇宙環境裡食用的食品。工程技術、生物技術逐步改變著傳統的飲食結構：餐桌上的牛排未來可能來自於細胞墨水的3D列印、細胞培養和細胞的增殖和分化。

第二，改變我們的生理。眾所周知，很多生理性的差異源於遺傳。比如生活在平原地區的人登上高原，如果從事劇烈的運動或長時間的體力活動，會出現心、腦水腫和高原病。而生活在高原地區的人沒有這種問題，有可能是因為遺傳的差異，他們在長期的進化過程中出現了適應性進化。再比如人體機能的衰減，人過了40歲以後平均每年肌肉的衰減量是1%。迄今為止公認只有一個辦法可以延緩肌肉衰減，就是運動。我們也在嘗試很多辦法，試圖讓肌肉的衰減、細胞功能的衰減、身體機能的衰減等通過其他辦法來延緩。中國科學院動物研究所的科學家發表了世界上首例遺傳增強的人類血管細胞[10]。科學家通過對這種細胞的基因和遺傳特性進行「優化」，在細胞水平上驗證了這些基因修飾可以改變人類的生理機能。也許未來通過基因修飾，可增強人體機能，使人長壽不易患病。

第三，改變我們的認知。《Science》125個問題裡面有一個是「人的意識本體是什麼？」解讀了基因組以後，人們仍然不知道意識存在於哪裡。父輩和子代之間的基因被傳遞，但記憶沒有傳遞。如果有一天可以知道了記憶在哪裡的話，是不是可以存儲和複製記憶？知識是不是可以轉移？到現在為止，人工智慧一直仿照人類的生物神經網絡。生物神經網絡是指大腦裡面的神經元細胞、突觸等形成的網絡，實際上是產生意識的關鍵部分。隨著技術的發展、科學的進步，人類有一天可能會在生物神經網絡的功能連接裡面找到記憶的載體，找到物質和意識之間的基礎，那可能會改變人類的生活和時代。

第四，改變人類的繁衍。哺乳動物的繁衍和人類的繁衍是相似的，都是從受精卵開始到下一代。人類一直在嘗試構建人造子宮，希望能夠體外支持生命的發育。眾所周知，臨床上極早產兒存活率非常低，科學家報導極端早產的胎羊可以在工程化構建的生物袋（人造子宮）中完成後期發育。與此同時，我國科學家第一次把非人靈長類食蟹猴的受精卵，在體外培養發育超過20天[11]。20天的時間意味著胚胎在發育的過程中已經完成了多系統和器官的早期發育雛形的構建。這是一項裡程碑式的工作：人類歷史上第一次從發育和工程的角度，實現了靈長類動物胚胎在脫離母體子宮的情況下發育到這一時期。未來胚胎體外發育的探索，從起始往後以及從終末往前雙管齊下，最終有望實現哺乳動物生命全周期的體外孕育。近期我們也在組建一個新的工程實驗室，希望搭建人造子宮，完成人造生命在人造子宮裡的發育。

第五，改變生命發展進程。2019年11月28日，來自以色列威茨曼科學研究所的Ron Milo教授與其合作者們在《Cell》雜誌上首次報導了他們在實驗室內構建出只利用二氧化碳（CO2）作為唯一碳源的自養型大腸桿菌的研究成果[12]。以前我們知道，植物可以進行光合作用，可以不吃不喝，而動物做不到。這種利用能量維持生命的方式，是數十億年生命進化的產物。現在科學家們第一次報導將異養型生物細菌改造為自養型，其改造時間僅用了200天。如果以色列科學家這篇論文是可重複的，生物進化限制就不存在了。這就變成了一個很大的命題：將來這種建立在工程生物技術基礎上的生命進化，連同我們對於植物、動物、微生物最簡單的界定，都會發生本質變化。

生物技術在改變人類生活方式和發展進程的同時，也帶來巨大的倫理爭議與挑戰。這些年在社會倫理方面，比如說基因編輯技術，帶來的困惑和挑戰就非常多。2018年發生的基因編輯嬰兒事件，在這個領域裡就一直爭議不斷。如何化解科技飛速發展與包括倫理治理在內的科技治理相對滯後之間的矛盾，是科學家、倫理學家、法學家乃至整個社會不可迴避的問題。從歷史發展的視角來看，未來我們可能面臨的挑戰會非常大。當前，新興技術、學科不斷湧現，技術匯聚，學科融合，前沿領域不斷延伸。在生命起源、意識本質、物質結構、宇宙演化等基礎科學領域，人類正在或將取得突破性進展。人們常常回顧先前幾次科學和技術突破帶來的產業變革，如果回溯到達爾文的進化論，回溯到量子理論的產生，不難發現，這些時代距今已有很長時間。那麼，當前科技革命之後，預測下一個科學革命在何時？前述所提及的《Science》125個科學問題，諸如物質與意識的本質、物種的繁衍等，無論哪一條，一旦被攻破，都將帶來新一輪科學技術和產業變革，也將革命性地改變整個社會。

4.

結語

基礎科學為工程科學的發展提供了理論基礎，工程科學在實踐中的應用為基礎科學研究提供了豐富的檢驗手段和新經驗。二者互為依託、互為依賴、相輔相成。生物技術的發展和應用拓寬了工程科學的疆域，工程科學的寬闊視野和方法則進一步促進基礎科學與生物技術的發展。基礎科學與包括工程科學在內的多學科的融合匯聚是基礎研究飛速走向實際應用的根本路徑，是更好地服務人類健康和實現我國「兩個一百年」奮鬥目標的重要保障。

參考文獻

[1] 錢學森. 工程和工程科學. 工程研究-跨學科視野中的工程[J]. 2010, 2(4): 282-289.

[2] Zhao X Y, Li W, Lv Z, et al. iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation. Nature[J]. 2009, 461(7260): 86-88.

[3] Li W, Shuai L, Wan H F, et al. Androgenetic haploid embryonic stem cells produce live transgenic mice. Nature[J]. 2012, 490(7420): 407-411.

[4] Li X, Wang J Q, Wang L Y, et al. Co-participation of paternal and maternal genomes before the blastocyst stage is not required for full-term development of mouse embryos. Journal of Molecular Cell Biology[J]. 2015, 7(5): 486-488.

[5] Li Z K, Wan H F, Feng G H, et al. Birth of fertile bimaternal offspring following intracytoplasmic injection of parthenogenetic haploid embryonic stem cells. Cell Research[J]. 2016, 26(1): 135-138.

[6] Li Z K, Wang L Y, Wang L B, et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions. Cell Stem Cell[J]. 2018, 23(5): 665-676.

[7] Li X, Cui X L, Wang J Q, et al. Generation and Application of Mouse-Rat Allodiploid Embryonic Stem Cells. Cell[J]. 2016, 164(1): 279-292.

[8] Wang Y K, Zhu W W, Wu M H, et al. Human Clinical-Grade Parthenogenetic ESC-Derived Dopaminergic Neurons Recover Locomotive Defects of Nonhuman Primate Models of Parkinson’s Disease. Stem Cell Reports[J]. 2018, 11(1): 171-182.

[9] Peng G D, Suo S B, Cui G Z, et al. Molecular architecture of lineage allocation and tissue organization in early mouse embryo. Nature[J]. 2019, 572(7770): 528-532.

[10] Yan P, Li Q, Wang L, et al. FOXO3-Engineered Human ESC-Derived Vascular Cells Promote Vascular Protection and Regeneration. Cell Stem Cell[J]. 2019, 24(3): 447-461.

[11] Ma H X, Zhai J L, Wan H F, et al. In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation. Science[J]. 2019, 366(6467): 836-844.

[12] Gleizer S, Ben-Nissan R, Bar-On Y M, et al. Conversion of Escherichia coli to Generate All Biomass Carbon from CO2. Cell[J]. 2019, 179(6): 1255-1263.

來源：工程研究一跨學科視野中的工程