上海藥物所發現一系列天然產物結構來源的AMPK變構激活劑

2020-11-27 中國科學院

　　AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）是細胞內的能量感受器，一旦被激活會開啟細胞內產生ATP的通路，關閉細胞內消耗ATP的生物合成通路。這意味著AMPK可以作為治療和預防二型糖尿病的潛在藥物靶點。然而近幾年來只有少量的AMPK直接激活劑被報導，這可能部分源自經典測活方法如濾紙法的高成本和低通量的特性。

　　HTRF（均相時間分辨螢光）技術近幾年來被應用於激酶活性檢測，其具有低成本、高通量、易操作和重複性好的特點。利用這一篩選方法，中國科學院上海藥物研究所研究人員發現並結構優化了一個天然產物結構來源的系列AMPK直接變構激活劑：原人參二醇（PPD），它是在針對AMPK異源三聚體α2β1γ1激活劑的篩選中被發現的。

　　人參已經有兩千多年的藥用歷史，其主要成份人參皂苷具有多種藥理活性，包括降血脂、抗糖尿病、抗氧化、抗抑鬱和抗癌等。基於人參皂苷的代謝研究文獻發現，原人參二醇（PPD）是人參皂苷在人體內主要的血漿代謝產物，因此原人參二醇（PPD）可能具有潛在的降血脂和抗糖尿病的作用。而它對AMPK的激活效果為它的天然產物結構提出了新的藥理機制。

　　研究人員基於其結構設計合成了一系列衍生物，評價其對AMPK的激活能力，並基於構效關係進行進一步優化。研究人員更進一步在人肝癌細胞中評價化合物的作用，發現其可以在不影響線粒體膜電位的基礎上激活AMPK，從而排除了其通過抑制線粒體呼吸來間接激活AMPK的可能。同時這一系列的化合物還能夠通過激活AMPK來抑制細胞內脂質的合成。

　　該項研究工作是在胡立宏、李佳和李靜雅研究員的指導和支持下，由劉軍華博士、陳達鍇博士及其實驗室同仁共同完成。文章發表在《歐洲藥物化學雜誌》(European Journal of Medicinal Chemistry 79 (2014) 340-349)上。

　　全文連結

人參皂苷在人體內的主要代謝產物

相關焦點

  • 研究發現AMPK小分子激活劑
    尋找直接激活AMPK的小分子藥物，將是未來治療II型糖尿病的一條最可行的途徑。 利用建立的AMPK激活劑分子水平高通量篩選模型，通過對國家新藥篩選中心化合物庫中的3600個化合物進行隨機篩選，得到了結構新穎的AMPK小分子激活劑PT1。
  • 上海藥物所等發現小G蛋白Rho亞家族不可逆變構抑制劑
    該研究運用分子動力學模擬揭示內源修飾功能調控位點，通過虛擬篩選結合實驗發現靶向內源修飾的共價化學分子，結合晶體複合物結構揭示其動態調控過程，發現全新變構調節口袋「CLocK」，最終實現靶向翻譯後修飾位點的先導化合物的發現。該研究為Rho家族蛋白的靶向性藥物開發奠定先導化合物基礎，也為實現對「難以靶向」蛋白的藥物研發提供了可借鑑的思路。
  • 貴州大學以天然產物「香草醛」為先導發現一種高效低風險植物免疫激活劑
    編輯 : 上海眾農，即中國農藥
  • 上海藥物所等抗急性肺損傷先導化合物發現研究取得進展
    近日，中國科學院上海藥物研究所張翱課題組聯合溫州醫科大學藥學院梁廣研究團隊在基於天然產物的抗急性肺損傷藥物先導化合物發現研究方面取得進展。ALI的發病機制錯綜複雜，目前臨床上尚無有效治療該疾病的藥物。近年來的研究表明，減輕患者肺部炎症反應是一種潛在有效的治療策略。　　天然產物沙爾威酮(salviadione)是從鼠尾草屬植物中分離得到的一個結構獨特新穎的生物鹼，為迄今為止唯一一個天然來源的苯並[def]咔唑四環類化合物。
  • 盤點|國內天然產物資料庫
    天然產物是新藥發現的重要源泉，天然產物化學成分實物庫與資料庫的建設對天然產物的研究與開發有重要的意義。本文就目前國內可以公開查詢到的有關天然產物的實物庫和資料庫建設情況進行概述，希望對天然產物的研究與開發有所幫助。
  • 1981-2019:天然產物來源的新藥研發綜述(附抗病毒藥物列表)
    為天然產物，NB為植物藥，ND為天然產物衍生物；S為合成藥物；V為疫苗；NM為天然產物類似物） 文章綜述了多種疾病的治療藥物，小編簡要介紹其中的抗病毒藥物（藥物清單見文末）。Disoproxil）為一例天然產物衍生物（ND）乳清酸鹽，作為富馬酸鹽於2001年被批准。
  • 上海藥物所發現點擊化學操控新策略
    近日，中國科學院上海藥物研究所研究員黃蔚課、楊偉波課題組在Angew. Chem. Int. Ed.研究團隊發現環張力炔基DBCO結構可以在酸性條件下重排喪失其點擊化學反應活性。通過研究進一步發現，銀試劑AgNTf2或AgOAc可以在中性條件下促進DBCO快速重排生成四環產物，並且當反應體系有胺類化合物時，會發生轉醯胺反應，形成新的醯胺產物。
  • 林雙君:我與天然產物生物合成研究
    天然產物產生於自然，其化學結構和功能在長期的進化過程中得以選擇和優化，所具有的獨特結構單元賦予了許多天然產物與特定靶點專一性結合的能力並表現出良好的生物活性，使之可以作為藥物直接用於疾病的治療，因此天然產物在醫藥及農藥研究與開發中佔據著重要地位，並為人們所熟悉和重視。
  • 上海藥物所等在二萜生物合成研究中取得進展
    上海藥物所等在二萜生物合成研究中取得進展 2020-11-25 上海藥物研究所 【字體：　　該研究首次報導了一種從放線菌C.acidiphila發現的新型二萜合成酶CaCS，並研究它的酶產物化合物1-3。通過同位素標記實驗，研究團隊確證了1-3的生物合成途徑，並得到其絕對構型。同時，一個雙鍵被還原的底物類似物被合成出來並運用於該酶表達，表達產物的結構得到確證並進一步佐證前述生源合成途徑的正確性。
  • 上海藥物所郭躍偉課題組二萜生物合成研究取得最新進展
    點「推廣」了解一下，快速提升公司形象　　導讀　　上海藥物所郭躍偉研究員團隊長期與德、法、意、西學者合作，在中國南海無脊椎動物化學、化學生態學及生物活性/成藥性研究領域取得一系列研究成果。　　該文首次報導了一種從放線菌C.acidiphila發現的新型二萜合成酶CaCS，並深入研究了它的酶產物化合物1–3。通過詳盡的同位素標記實驗，科研團隊確證了1–3的生物合成途徑，並得到了它們的絕對構型。另外，一個雙鍵被還原的底物類似物被合成出來並成功的運用在該酶表達，表達產物的結構得到確證並進一步佐證了前述生源合成途徑的正確。
  • 2016天然藥物研討會隆重開幕
    8月19日，由生物谷主辦的「2016天然藥物研討會——探索與發現」在同濟大學隆重開幕。此次會議邀請到天然藥物領域的專家學者，與大家分享天然藥物領域的新發現與新進展。目前有50%的臨床應用藥物來自天然產物及其衍生物，結構多樣，藥理作用獨特，大多數都經過長期的臨床應用，其療效確切，使用安全性高。並且許多結構新穎 的天然產物及其衍生物正處於臨床和臨床前研究階段。因此，從天然產物中尋找高效低毒易得的先導化合物成為藥物研究的熱點，天然產物在今後仍將是新藥的重要 來源。
  • 上海科技大學免化所發現首個CRISPR-Cas9的天然多肽抑制劑
    上海科技大學免疫化學研究所大分子藥物遞呈實驗室劉佳副研究員與功能篩選實驗室馬培翔副研究員合作，發現了首個能以變構方式抑制CRISPR-Cas9活性、來源於絲狀噬菌體的天然多肽G8PPD。本研究發現的絲狀噬菌體多肽，有別於此前報導的CRISPR-Cas9系統的小分子和蛋白質抑制劑，能通過變構調節來抑制Cas9活性，因此在已知的CRISPR-Cas9抑制劑中顯得尤為獨特。
  • 天然產物抗癌:我國腫瘤藥物開發的優勢方向
    從天然產物中獲取抗腫瘤藥物是目前國內外腫瘤藥物開發的熱門領域。我國作為一個天然產物大國，除了擁有巨大的天然產物資源，還擁有源遠的天然產物開發和使用歷史，因此，我國有眾多科學家們一直在致力於天然抗瘤藥物的開發。下面筆者與大家來看一看目前開發最為成功的幾大類天然抗癌藥物。一．
  • 具有重要生物活性的天然產物的化學合成項目獲973立項
    天然產物一直是生物活性物質和實用藥物的重要來源。該項目將針對具有重要生物活性的複雜天然產物，發展高效且實用的合成路線，以及揭示其結構­­—活性關係和作用機制。選擇一批具有抗癌、抗炎、抗病毒或免疫等活性的生物鹼、環酯肽、皂甙和萜類等天然產物為研究對象，通過設計巧妙的合成路線，發展高選擇性和高效的合成策略，實現它們的化學合成。
  • 上海有機所高效集成合成膽甾醇類天然產物研究獲進展
    中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室田偉生課題組發展的從甾體皂甙元合成甾體-16-羥基-22-酸內酯的方法以及用其合成天然甾醇化合物的新策略，為具有挑戰性的天然甾醇化合物合成開啟了一扇大門，為天然甾醇化合物生物活性及其構效關係的研究提供了所需樣品
  • 天然小分子抗癌持續研發!盤點抗腫瘤天然產物分子
    從20世紀40年代開始，人類開始使用小分子藥物治療腫瘤，烷化劑、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、環磷醯胺等一系列藥物相繼面市，但由於這些分子大多具有較大的副作用，研究人員從20世紀50年代開始，包括美國在內的諸多國家和地區的藥物研發人員開始著眼於天然小分子抗癌。
  • JACS:研究人員從天然產物中開發更有效的抗癌藥物
    Ipomoeassin F是一種劇毒的天然產物，可以抑制許多腫瘤細胞系的生長。這一發現可能導致設計出更有效的抗癌藥物。Ipomoeassin F是樹脂糖苷家族的成員之一，這是一種常見的牽牛花特有的次生代謝產物。
  • 天然藥物活性成分研究領域取得進展
    中藥與天然藥物是我國中醫藥體系的重要組成部分，其化學成分非常複雜，從中發現並製備具有強生物活性的苗頭分子一直都是藥物化學與其它學科交叉創新的重點內容。中國科學院蘭州化學物理研究所西北特色植物資源化學重點實驗室楊軍麗團隊，針對天然藥物活性成分的重複分離嚴重、靶向製備技術缺乏、活性篩選周期長等問題，採用毛細管電泳、比色/螢光分析等技術和方法構建了天然活性化合物的快速發現新策略。研究人員利用多巴胺（DA）對Si NPs溶液顏色和螢光發射光譜比率變化的影響，發展了酪氨酸酶活性靈敏分析及其抑制劑/激活劑篩選新方法。
  • 中國藥物分子設計40年發展成就
    針對花生四烯酸代謝網絡的多靶標調控和激活劑設計需求，來魯華課題組基於公共藥效團的多靶標藥物設計策略[124]等方法,並針對該網絡中的靶標組合發展了針對5-LOX和mPGES-1[125]、COX-2和LTA4H[126]以及LTA4H和PLA2[127]等雙靶標抑制劑，還應用所發展的別構藥物設計方法[8]成功獲得了15-LOX[128]和GPX4[129]的激動劑分子。
  • JMC|基於結構的天然產物黃連素的結構改造
    胡天惠教授研究團隊長期從事黃連素抗腸癌機制的研究，並首次發現視黃醇X受體a（RXRa）是黃連素的細胞內靶點（Oncogene 2017, 36: 6906-6918）。而張延東教授團隊近些年在活性天然產物全合成領域取得一系列重要進展（https://zhanglab.xmu.edu.cn/publications/）。