揭秘幹細胞四大功能：（三）免疫調節

「紅、腫、熱、痛」，是機體對於外界刺激的一種防禦結果，稱為「炎」。

假如我們的皮膚破皮了，傷口感染了細菌，免疫的第一道防線（皮膚）宣告失守，就會造成發炎。適當的「發炎」，釋放信號，吸引大量免疫細胞前來作戰，發揮免疫的第二道（先天免疫）、第三道（獲得性免疫）防線功能。

因此，「發炎」是有益的，發炎是一種信號，促進了我們免疫系統高效工作。

△ 皮膚炎症圖

然而，事情總有兩面性，免疫系統是把「雙刃劍」，我們雖然不希望它弱，但也不會希望它太強，我們喜歡的是「平衡」。

就比如這次的新冠肺炎疫情，那些危重症患者常見的臨床症狀急性呼吸窘迫症候群（ARDS）就是「炎症風暴」的典型代表，就是免疫過強而導致的免疫系統「失衡」狀態。

幹細胞利用其旁分泌效應，可以通過分泌一些炎症相關因子，抑制免疫過激反應（over-reactive immunity）。

這看上去像是中國儒家的傳統思想——「中庸之道」。

01

免疫是把「雙刃劍」

大部分人普遍有一個「共識」，我們會生病，是因為我們的免疫力低下了，所以才會感染了病毒、細菌。此話只對了一半，免疫力低，的確會讓我們更容易感染病原微生物，但因為「免疫力低」導致的疾病，其實只佔我們生病的小部分，而大部分疾病恰恰是因為，我們的「免疫力」太強了導致的。

免疫力太強，導致免疫細胞殺紅了眼，一時分辨不出「自己」和「異己」，瘋狂地攻擊發炎部位周邊的細胞、組織、器官，激烈的戰鬥會引起免疫過激反應，造成對自身的損害。 

△ 免疫過激反應引發的「細胞因子風暴」

因此，我們將免疫系統形容是一把雙刃劍。

它既能保護你的身體，也可能傷害到你的身體。

春天出門看見花就打噴嚏，起床抖一抖被子也會打噴嚏，這些都是我們熟知的免疫過激反應，即過敏。一顆小小的花粉，一個小小的蟎蟲，吸到鼻子裡而已，我們的免疫細胞就如臨大敵，小題大做，開啟猛烈的免疫過激反應，造成疾病。

從這裡可以看出，免疫系統的穩定對於機體的健康十分重要。而間充質幹細胞臨床最早應用的，就是它的3大作用之一，免疫調節，抑制過激免疫反應。 

02

免疫平衡靠調節

何謂調節？

免疫太弱時刺激免疫系統，免疫過激時抑制免疫系統，動態平衡免疫力，就是免疫調節的過程。 

間充質幹細胞（MSC）隸屬於幹細胞中的多能幹細胞，分化能力介於全能和單能幹細胞之間，是幹細胞家族中研究得最廣泛，應用最廣泛的幹細胞。 

間充質幹細胞不表達或者僅表達可忽略的主要組織相容性複合體（MHC-I，MHC-II）、Fas配體和T細胞共刺激分子B7-1、B7-2、CD40、CD40L等[1]，因此MSC不容易被宿主T細胞識別，可以逃避同種異基因反應細胞的識別，具有較低的免疫原性。可以認為，間充質幹細胞是天生的免疫豁免細胞，這是其免疫調節的大前提。

△ 幹細胞的免疫調節作用

無論是體內（in vivo）還是體外（in vitro）實驗，都證明了間充質幹細胞具有免疫調節抑制免疫過激的作用。

在體外混合淋巴細胞培養實驗中，間充質幹細胞可以抑制同種異基因抗原、分裂素如植物凝血素（PNA）、刀豆球蛋白A（ConA）、結核菌素以及CD3和CD28抗體活化的T細胞誘導的淋巴細胞增殖[2]。且抑制作用隨著間充質幹細胞濃度的增加而升高，如果沒有細胞周期蛋白（cyclinD）的活化，T細胞將始終維持在G0期，不會活化。

△ 骨髓間充質幹細胞誘導活化T細胞的分裂停滯

這些實驗發現，間充質幹細胞的培養上清對T細胞的活化沒有抑制作用，但卻對B細胞的活化有明顯的抑制作用。存在或缺乏間充質幹細胞的不同條件下，用抗CD40和IL-4刺激B細胞，進一步證實了間充質幹細胞對B細胞活化的抑制作用[3]。 

在體內，靜脈注射狒狒骨髓來源的間充質幹細胞，發現可以延長同種異基因的皮膚移植物存活時間，且單次劑量的間充質幹細胞靜脈注射獲得的抑制強度與目前臨床上使用的有效的免疫抑制劑藥物作用效果相似[4]。說明間充質幹細胞可以替代免疫抑制劑類藥物，發揮臨床免疫調節的功能。

進一步探索間充質幹細胞免疫調節的具體機制，我們發現需要從免疫系統本身入手，即先天免疫和獲得性免疫。間充質幹細胞正是採用雙管齊下的方式，調節平衡。

03

間充質幹細胞免疫調節的機制

間充質幹細胞之所以能夠在體內體外實驗中均達到免疫調節的作用，抑制免疫過激反應，主要是因為間充質幹細胞對先天免疫和獲得性免疫均有一定的免疫調節機制。  

△ 幹細胞調控免疫系統示意圖

自然殺傷細胞（NK）、巨噬細胞和細胞毒性T細胞是清除病原微生物的重要細胞，前兩者屬於先天免疫，無差別攻擊微生物，後者屬於獲得性免疫，通過識別異物表面的HLA分子達到清除的目的。

間充質幹細胞可以通過細胞與細胞間的直接接觸，以及分泌效應分泌生物活性因子，如生長因子、細胞因子和趨化因子等行使其免疫調節作用。比如MSC與巨噬細胞相互作用後，上調巨噬細胞中與吞噬功能相關的分子表達，如清道夫受體等，使得巨噬細胞對微生物的吞噬能力增強，減少入侵的微生物對免疫細胞的進一步刺激。MSC還可以通過分泌TGF-b和PEG-2，來抑制IL-2刺激的NK細胞的增殖。 

對於T細胞的過度活化，研究發現，間充質幹細胞一方面可以抑制PBMC（外周血單核細胞）形成抗原遞呈細胞——樹突狀細胞（DC），從而抑制淋巴細胞增殖，導致了效應T細胞的衰減。而另一方面，間充質幹細胞可以直接通過調控T細胞的活化亞群含量，CD4+CD25+、CD4+ctla4+和CD4+CD25+CTLA4+，而抑制T細胞的過度活化[5]。

△ 人間充質幹細胞與參與同種抗原特異性免疫反應的細胞的相互作用促進了表達調節/抑制表型的CD4 + T細胞亞群的分化

免疫系統本身是具有一定的調節能力的，主要依賴T helper細胞，如Treg，Th17等，而間充質幹細胞能夠影響這類細胞而達到改善免疫系統調節能力的目的。 

比如MSC可以上調Treg細胞來抑制促炎症因子IFN-g的釋放，上調Th2來促進抗炎因子IL-4的釋放。 

間充質幹細胞的免疫調節作用，最早在臨床應用，也會應用得越來越廣泛，值得期待。

04

免疫調節的應用

免疫調節的應用得益於幹細胞的免疫調節作用，幹細胞可以用於治療多種免疫相關疾病，比如本次的新冠病毒肺炎、GvHD、系統性紅斑狼瘡、炎症性腸病、過敏性鼻炎等。

新冠肺炎（COVID-19）

在此次全球肆虐的新冠肺炎中，幹細胞更是發揮了重要作用，因為危重症的新冠肺炎患者的大部分會有免疫反應應過激現象，也就是「細胞因子風暴」，從而導致各個器官迅速衰竭。

而間充質幹細胞（MSC）可以抑制過度激活的免疫反應，調節免疫穩態平衡，減輕免疫系統對自身器官的攻擊，為患者身體修復提供充足的時間。

移植物抗宿主病（GvHD）

它多發生在骨髓移植之後，來自移植物對宿主的猛烈攻擊，造成多系統損害（皮膚、食管、胃腸、肝臟等），是造成死亡的重要原因之一。間充質幹細胞（MSC）的出現，給GvHD患者帶來了確切的希望，基於強大的免疫調節能力，MSC不僅僅抑制了瘋狂的免疫應答，更是平衡了穩態，成為了英國和歐盟治療2-4級GvHD患者的用藥指南。

系統性紅斑狼瘡（SLE）

以針對自身細胞核成分產生病理性的自身抗體為特徵，損害多種器官的功能（心血管、腎、神經系統等）。間充質幹細胞（MSC）能夠通過分泌可溶性細胞因子來抑制過激的免疫反應，包括獲得性免疫，減少T和B細胞的活化，減少自身抗體產生。

炎症性腸病（IBD）

炎症性腸病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病，具體表現在腹痛、腹瀉、粘液膿血便等，嚴重時可以導致腸梗阻、出血、穿孔甚至癌症，且反覆復發，得不到根治。間充質幹細胞（MSC）可以調節腸道免疫環境，改善微環境，有效治療肛瘻、腸梗阻等併發症，大幅下降復發率。

過敏性鼻炎（AR）

過敏性鼻炎，是鼻腔黏膜的變態反應，具體表現在鼻癢、打噴嚏、流清鼻涕、鼻塞等難受症狀，雖然不會危及患者生命，但卻是影響每一天的生活質量。間充質幹細胞（MSC）可以促進Treg細胞增殖，平衡Th1/Th2因子的含量，減輕過敏性鼻炎的刺激，不易復發。

因此，幹細胞憑藉自身較低的免疫原性，和對先天性及獲得性免疫的調節，能夠幾乎無副作用地控制過激免疫反應，實現治療多種免疫相關疾病的功能。

參考文獻：

[1]Robert J. Deans and Annemarie B. Moseley. Mesenchymal stem cells: Biology and potential clinical uses[J]. Experimental Hematology, 2000, 28:875-884.

[2] Le Blanc K, Tammik L, Sundberg B, et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex[J]. Scand J Immunol, 2003, 57(1):11-20.

[3]Glenie S, Soeiro I, Dyson PJ, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells.[J] Blood, 2005, 105(7):2821-2827.

[4] Ossevoort MA, Lorre K, Boon L, et al. Prolonged skin graft survival by administration of anti-CD80 monoclonal antibody with cyclosporine A.[J] J Immuno, 1999, 22(5):381-389.

[5] Maccario R, Podesta M, Moretta A, et al. Interaction of human mesenchymal stem cells with cells involved in alloantigen-specific immune response favors the differentiation of CD4+ T cell subsets expressing a regulatory/suppressive phenotype.[J] Haamatologica, 2005, 90(4):516-525.