葡萄糖激酶催化機制研究獲進展

2021-01-18 科學網

 

7月20日，中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組在《科學公共圖書館·綜合》上發表了關於葡萄糖激酶催化機制研究的論文（PLoS ONE, 2009, 7: e6304），闡述了葡萄糖激酶（Glucokinase, GK）催化過程的分子機理。

 

葡萄糖激酶是調節人體血液中葡萄糖水平的重要酶，主要作用是監控血中的葡萄糖水平。臨床上，由於葡萄糖激酶過度激活或者失活，導致血液中葡萄糖水平過低或過高，繼而引發2型糖尿病和高血糖症病變。因此，以葡萄糖激酶為靶標的抗糖尿病研發引起了各界的廣泛關注。對於葡萄糖激酶臨床突變研究和以葡萄糖激酶為靶標的藥物開發來說，靶標自身功能機制的闡述是亟需解決的重要問題之一。由於葡萄糖激酶催化葡萄糖磷酸化時需要大規模的構象變化，現有的實驗方法還不能有效地檢測這些變化，同時葡萄糖激酶-ATP-葡萄糖三元複合物晶體結構很難測定。在葡萄糖激酶変構機制研究的基礎上(PNAS 2006, 103, 13368-13373)，蔣華良研究員帶領研究生張健等綜合利用計算生物學和分子生物學方法，對葡萄糖催化的機制進行了深入系統的研究。採用分子模擬和分子動力學方法在構建了葡萄糖激酶-ATP-葡萄糖三元複合物的三維結構，獲得了精確的葡萄糖激酶的催化反應環境，發現了與葡萄糖激酶催化活性密切相關的一系列重要殘基，其中Lys169殘基在底物ATP和葡萄糖的結合中發揮決定性作用，首次合理地解釋了臨床上常見的K169N缺陷型葡萄糖激酶突變體的分子機理。與沈旭研究員課題組合作，用分子生物學實驗和酶動力學學分析方法驗證了理論計算結果(這部分工作主要由黎陳靜完成)。繼而，博士後石婷應用量子力學/分子力學(QM/MM)相結合的方法，在原子水平上研究了葡萄糖激酶的催化機制，發現Lys169在扮演酸催化劑的作用。該研究為進一步開展臨床上缺陷型葡萄糖激酶突變體的治療以及設計抗糖尿病藥物提供了重要信息，也是上海藥物所藥物發現與設計中心用理論計算與實驗相結合的方法研究生物學問題的又一成功案例。

 

該研究項目得到了國家科技部、基金委、上海市科委和中科院的資助。 （來源：中國科學院上海藥物研究所）

 

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