在基因和細胞治療加上一把「安全鎖」!實現真正的精準醫療

2021-01-08 騰訊網

8月8日，華東師範大學生命科學學院、醫學合成生物學研究中心研究員葉海峰團隊在《科學進展》在線發表最新研究成果，他們利用合成生物學的設計思路，開發了一種安全高效的天然綠色小分子、臨床批准藥物阿魏酸鈉調控的基因控制開關。

基因和細胞治療處於疾病創新性療法的最前沿，已成為治療許多疾病的突破口，有望加強臨床療效，改善患者生活質量。但細胞療法通常只用於病情嚴重或經過大量預先治療的患者群體，同時存在非常嚴重的不良事件，限制了可受益的患者群體。因此，如何實現個性化、精準化治療及活體細胞治療藥物的精準可控釋放，是目前醫學界、產業界、學術界面臨的棘手問題。

「雖然科學家們已經為基因和細胞療法提出了多種保障措施，但目前大部分可用方案依賴於小分子化合物調控治療蛋白的輸出。」葉海峰告訴《中國科學報》，這類小分子化合物主要包括各種抗生素、化妝品成分、食品添加劑等，在疾病治療過程中產生的副作用以及在病人體內的長期性，均未經臨床認證。在該研究中，研究人員利用我國國家藥品監督管理局批准的、可用於心血管疾病治療的、能夠預防血栓形成的臨床批准藥物阿魏酸鈉作為基因線路的觸發開關，調控治療藥物的釋放，具有優越的臨床應用背景，有助於加速基因和細胞療法的臨床轉化。

研究團隊利用枯草芽孢桿菌168中padA基因的轉錄調節抑制子PadR，能夠在環境中存在阿魏酸時，從它特異的DNA結合序列上解離這一特性，成功構建了阿魏酸/阿魏酸鈉調控的基因開關（FAR switch），包含FAROFF switch（關）和FARON switch（開）兩類。

該項研究中的FAROFF switch（關）由人工合成的轉錄激活子aPadR（VP64-PadR）和誘導型啟動子PaPadR [(OPadR)6-PhCMVmin]兩部分元件組成。當沒有阿魏酸鈉時，轉錄激活子aPadR特異性結合到誘導型啟動子PaPadR上，啟動下遊報告基因表達；而當存在阿魏酸鈉時，轉錄激活子aPadR立即從啟動子PaPadR上解離，從而關閉下遊基因表達。

研究結果表明，FAROFF switch顯示出對阿魏酸/阿魏酸鈉以及阿魏酸鈉藥片良好的基因表達動力學特徵，包括不同藥物濃度的依賴性，不同藥物孵育時間的依賴性、可逆性，以及在不同哺乳動物細胞系中的可調性。

FAROFF switch的原理圖和基因表達動力學表徵

此外，研究人員進一步設計、構建了FARON switch，該開關由人工合成的轉錄抑制子iPadR（KRAB-PadR）和誘導型啟動子PiPadR [OPadR-PSV40-OPadR(RC)]兩部分元件組成。

FARON switch的工作原理與FAROFF switch相反，當環境中不存在阿魏酸鈉時，下遊報告基因表達關閉；而當阿魏酸鈉存在時，則引發下遊報告基因表達。研究結果顯示，FARON switch同樣顯示出對阿魏酸/阿魏酸鈉以及阿魏酸鈉藥片良好的基因表達動力學特徵。

FARON switch的原理圖和動力學表徵

鑑於FAR switch展現出的高度可控性，研究人員將該開關應用於以下三方面研究，進一步證實了FAR switch的靈活性和應用廣度。

（一）可應用於阿魏酸鈉調控的CRISPR-Cas9/dCas9系統

CRISPR-Cas9/dCas9系統已被廣泛應用於表觀遺傳修飾和定點基因編輯，但持續性表達的Cas9蛋白存在脫靶的風險，帶來不可預估的副作用。因此，研究人員在FARON switch的基礎上，進行設計、改造，構建了阿魏酸鈉調控的表觀遺傳修飾系統（內源基因激活裝置PadRa和內源基因抑制裝置PadRi）和基因編輯系統（基因刪除裝置PadRdel），實現了阿魏酸鈉調控的基因編輯和表觀遺傳操。

（二）可應用於阿魏酸鈉和苯甲酸聯合控制的單細胞內的高階邏輯運算

哺乳動物細胞裝載可編程的基因調控網絡（FAR switch和Benzoic acid-inducible switch），在阿魏酸鈉和苯甲酸雙輸入的情況下，執行多種高階邏輯運算，組裝生物計算機，實現複雜的人機互動，未來有望為患者提供量身定製精準給藥措施，實現個性化、精準化醫療。

（三）可應用於小鼠體內長期可控的轉基因表達

為了實現FARON switch在未來基因和細胞療法中的應用，研究人員將包含FARON switch的穩轉細胞株HEKFAR-ON-SEAP，通過微膠囊包裹技術並移植至小鼠體內。研究結果表明：體內含有FARON switch的小鼠，無論是腹腔注射阿魏酸鈉，還是口服阿魏酸鈉藥片，均能在小鼠血清中檢測到報告基因鹼性磷酸酶（SEAP）的表達，藥物的誘導調控周期達15天。

葉海峰表示，臨床批准藥物阿魏酸鈉調控的FAR switch，進一步豐富了合成生物學工具箱，同時也為操縱遺傳基因提供了新型裝置。該研究展示了一種安全、穩健的基因動態調控裝置，為基於基因和細胞治療的精準醫學的動態幹預提供了新策略，為精準醫療的快速發展保駕護航。這種臨床藥物小分子控制開關將大大加速智能基因/細胞藥物通往臨床轉化的應用步伐。

文章來源：中國科學報 秦志偉

參考文獻：

https://advances.sciencemag.org/content/6/32/eabb9484

DOI: 10.1126/sciadv.abb9484

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