5月6日，FDA批准諾華Tabrecta（capmatinib、INC280）上市，用於治療局部晚期或轉移性MET 14跳躍突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
與之前咚咚報導的在日本獲批的Tepotinib（MET抑制劑）不同，capmatinib是FDA批准的針對這一特定患者群的首款靶向藥。
capmatinib獲批是基於一項名為GEOMETRY mono-1的II期研究數據。該研究入組了97例MET外顯子14跳躍的NSCLC患者，每天二次，一次400mg。
結果顯示：capmatinib 針對初治患者的有效率（ORR）為68%，緩解持續時間（DOR）超過12個月的患者比例為47%；針對既往接受過治療患者的有效率為41%，緩解持續時間超過12個月的患者比例為32%。
與經治患者組相比，初治患者組中的優越ORR數據說明早期診斷檢測與及早治療之間的臨床相關性。
與EGFR、ALK、ROS1等致癌基一樣，MET基因，也是一個常見的致癌基因。借本次capmatinib獲批，咚咚來為各位咚友梳理一下MET基因的相關知識點。
MET老話新談
MET基因的致癌突變，目前看，主要分成三種形式：
第一種，是基因層面的擴增，可以用FISH的方法檢測出來，一般基因拷貝數在5-6（正常細胞應該只有2個拷貝）以上，代表MET基因擴增；
第二種，是蛋白層面的高表達，可以用免疫組化來檢測，一般3個加號代表高表達；
第三種，是14號外顯子的跳躍突變，可以用基因測序的方法檢測出來。
上述三種不同形式的致癌突變，在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膠質瘤、頭頸部鱗癌等多種實體瘤中出現，其中最常見於肺腺癌。歐美人群MET基因突變大約佔5%左右；亞洲人群MET基因突變大約佔2-3%。
MET基因14號外顯子跳躍突變，名字很長，是一個非常有趣的突變。這種致癌突變發生在以前被科學家認為是基因組裡的垃圾序列（內含子區域），通過幹擾RNA的剪切和拼接，從而導致變異。
一把斧頭，由刀片和木棍組成；一把耐用的高級的斧頭，刀片和木棍都得是精良的材質；因此，絕大多數時候，普通工匠關注的重心是如何尋找和磨練足夠好的木棍和刀片。不過，除了刀片和木棍，兩者連接的接頭處也很重要，刀片卡到木棍裡要恰到好處，如果太鬆了，揮舞沒幾下，刀片就要飛出去了。
與此相類似的，一個基因不僅僅由具有可以編碼蛋白質的外顯子區域組成，各個外顯子接頭的地方也很重要，要是出了差錯，就有可能變成致癌的基因了。MET基因14號外顯子接頭的地方發生了突變，導致14號外顯子被遺忘了，跳了過去，因此稱之為MET基因14號外顯子跳躍突變。
這個突變，最早在2003年和2005年的時候，歐美的科學家就已經在體外細胞實驗中發現，此後的十多年裡又陸陸續續在人體腫瘤標本中證實：
歐美國家的研究顯示，3%的肺腺癌患者攜帶該突變，這個陽性率差不多趕上肺腺癌裡的ALK突變了；但我國的數據提示，大約1%的肺腺癌患者，攜帶該突變，陽性率大約和ROS1突變差不多。
攜帶該突變的患者，具有一些特殊的分子特徵。
2018年底，美國斯隆凱特琳癌症中心的Alexander Drilon教授匯總了147例MET基因14號外顯子跳躍突變的晚期肺癌患者，分析了這群患者的PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷TMB的高低以及對免疫治療的療效。
結果發現：41%的病人PD-L1表達超過50%，22%的患者PD-L1表達在1%-49%，其餘37%的患者PD-L1表達小於1%（也就是陰性）。147名患者的中位腫瘤突變負荷是3.8-7.3個突變/Mb，低於所有肺腺癌的平均水平（5.7-11.8個突變/Mb）——這也符合預期，所有攜帶驅動基因突變的患者，總體而言，其腫瘤突變負荷就是要低一些的。24名患者接受了免疫治療，客觀有效率為17%，和未經選擇的晚期非小細胞肺癌患者平均水平相似。
靶向治療方面，2015年美國紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的Paul K. Paik教授率先報導了4例利用克唑替尼或卡博替尼治療晚期MET基因14號外顯子突變的肺癌患者的成功案例。
其中一例患者接受治療後腫瘤完全消失，其餘病人腫瘤明顯縮小。下圖展示了幾位病人治療前後的影像學片子，從中可見腫瘤代謝活性消失、腫瘤大小明顯縮小。
從那以後，世界各地都有針對MET基因突變晚期肺癌的臨床試驗，包括克唑替尼、tepotinib、capmatinib以及沃利替尼等，紛紛一展身手。
克唑替尼
一個II期臨床入組69名患者，均未其他治療失敗的患者。有效率（ORR）為33%，疾病控制率（DCR）為78%，中位無疾病進展生存時間（PFS）為7.3個月，療效維持的中位時間（DOR）為9.1個月，中位總生存期（OS）為20.5個月。
Tepotinib
其臨床研究VISION納入了99例MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌患者。
結果顯示：接受tepotinib治療的患者有效率（ORR）達到42.4%，中位應答持續時間（DoR）為12.4個月。
沃利替尼
一項研究納入了41例MET外顯子14跳躍突變非小細胞肺癌患者，31例可進行療效評價。
研究結果顯示：沃利替尼有效率達52%，並能治療腦轉移患者，疾病控制率93%，58.1%的患者治療超過6個月。
總的來說，大家對一款成功的晚期非小細胞肺癌靶向藥的預期為有效率需要超過50%，中位無疾病進展生存期（PFS）應該接近1年左右。期待未來製藥界能繼續努力，研發出更多更強的靶向藥。
參考文獻
[1]. Responseto MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping.doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1467
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[3]. PD-L1expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients withMET exon 14 altered lung cancers. Annals of Oncology 29: 2085–2091, 2018
[4]. Tepotinibin patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon14-skipping mutations: Phase II trial.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9016
封面圖來源：攝圖網