【科研摘要】
近來二區近紅外光熱療法（NIR-II PTT，1000-1500 nm）作為一種新的光療方式出現，與傳統的一區NIR PTT（750-1000 nm）相比，具有更深的穿透力，更少的能量耗散和對正常組織的毒性最小的優點。然而，對於NIR-II PTT而言，次佳的光熱轉化和有限的治療功效仍然是主要挑戰。隨著材料科學，納米醫學和生物學的融合，已經廣泛開發了多功能NIR-II光熱無機或有機材料，以將NIR-II PTT與其他治療方式相結合，以提高治療威脅生命的疾病（包括癌症和感染）的功效。11月南洋理工大學浦侃裔教授團隊綜述總結了與化學療法，免疫療法，放射療法以及光動力，聲動力，化學動力，基因，氣體，離子，血管和磁熱療法有關的NIR-II光熱組合治療學的最新進展。還討論了這種新的治療方法的未來研究和臨床翻譯的潛在障礙和前景。具體詳見《Chemical Society Reviews》原文Second near-infrared photothermal materials for combinational nanotheranostics。
【文圖解析】
1.介紹
這篇綜述總結了用於組合療法的NIR-II光熱材料的最新發展（圖1）。首先揭示了NIR-II相對於NIR-I PTT的潛在優勢。接下來，簡要概述NIR-II光熱無機和有機材料的類別。然後討論了將NIR-II光熱劑與其他用於聯合治療的治療方式的整合，重點是生物材料設計和協同作用機理。最後，討論了近紅外光熱聯合療法在新興領域中的挑戰以及可能的解決方案。
圖1（a）對於PTT，NIR-II光優於NIR-I光。（b）PTT對細胞和組織對不同溫度的反應。（c）NIR-II PTT的生物效應。（d）結合NIR-II PTT的多功能治療方法。NIR-1，第一近紅外窗口。NIR-II，第一近紅外窗口。PTT，光熱療法。PTA，光熱劑。HSP，熱激蛋白。FL，螢光。ICD，免疫原性細胞死亡。DC，樹突狀細胞。PDT，光動力療法。SDT，聲動力療法。CDT，化學動力療法。 NO，一氧化氮。DAMP，與損傷相關的分子模式。RT，放射治療。MTT，磁熱療法。
2. NIR-II與NIR-I PTT
作者小組通過實驗揭示了使用半導體聚合物納米劑（SPN）相比NIR-II光具有NIR-II的優勢。SPN包含高度擴展的π共軛主鏈，可替代電子給體和電子受體部分，並且最高能帶之間的帶隙可以輕鬆地調整佔據分子軌道（HOMO）和最低未佔據分子軌道（LUMO），以在NIR-II窗口中獲得強吸收性，從而使其成為一類新型的有機光熱敏劑，具有出色的分子多功能性，令人滿意的光穩定性，出色的光熱轉換效率（PCE）。作為作者小組的代表SP，合成了SP1（SPI-II），其在NIR-I（808 nm）和NIR-II（1064 nm）的光下具有幾乎相同的吸光度，然後進行納米沉澱在兩親性聚（乙二醇）-嵌段-聚（丙二醇）-嵌段-聚（乙二醇）（PEG-b-PPG-b-PEG）的存在下進行腫瘤治療（SPN1，SPNI–II）（圖2a和b）為了比較NIR-I和NIR-II光之間的深層組織光熱加熱能力，將SPN1溶液填充到不同厚度的雞胸組織覆蓋的孔中，然後在1064或808 nm處照射10分鐘（圖5 2c）。在相同的功率密度下，在每個組織深度處在1064 nm處照射的SPN1溶液的溫度變化均高於在808 nm處，並且在每個組織深度處1064 nm雷射也具有比808 nm雷射更高的透射率（圖2d，e）。還考慮了它們各自在體內實際使用的MPE限制，與808 nm（0.3 W cm-2）相比，1064 nm的光輻射（1.0 W cm-2）提供了更高的溫度變化。為了在體內刺激PTT的深層組織狀況，將雞胸腺組織置於用SPN1加雷射治療的體內4T1腫瘤上（圖2f）。在光輻照10分鐘後，用808 nm治療的腫瘤無法達到有效消融的PTT閾值（43°C），而1064 nm輻照的腫瘤達到了58.5°C的最高溫度（圖2g）。這些數據表明，深部組織熱療在1064 nm的雷射照射優於808 nm的雷射照射，有助於有效消滅腫瘤，治療後16天內不復發（圖2h）。
圖2（a）SPN1的化學結構。（b）通過納米沉澱構建SPN1。（c）體外深層組織PTT的示意圖。（d）在不同雷射條件下，雞胸組織不同深度處SPN1溶液（50μgmL-1）的溫度變化的擬合指數衰減。灰線：ΔT= 13°C。（e）在雞胸組織不同深度的1064和808 nm雷射的發射功率密度。（f）體內深層組織PTT的示意圖。分別在瘤體的背面左側和右側的小鼠體內注射SPN1（50μL，200μgmL-1）或生理鹽水（50μL）。在雷射照射過程中，將一塊5毫米的雞胸組織放在腫瘤上方。功率密度：1064 nm，1 W cm-2; 808 nm，0.3 W cm-2。（g）腫瘤內給予SPN1後平均腫瘤溫度與雷射照射時間的關係（n = 3）。（h）在腫瘤內施用SPN1或鹽水在有或沒有808或1064nm雷射照射下的小鼠的腫瘤生長曲線。
4.癌症聯合治療
4.1光動力療法（PDT）
PDT是一種與光有關的治療方式，在存在光敏劑的情況下將光能轉化為ROS。據報導，ROS可能與細胞和細胞器膜內的不飽和脂質發生反應（脂質過氧化），從而破壞細胞活力。和功能。但是，腫瘤細胞中的生物還原劑（例如GSH）可以抵消ROS介導的損傷，從而削弱PDT的功效。PDT的另一個不利因素是氧氣供應不足，因為在大多數腫瘤類型中普遍發現缺氧。為了增強PDT的功效，PTT可以通過熱療作用改善氧灌注和納米劑在腫瘤內的滲透。另外，一些光熱劑在近紅外光輻照下同時具有PTT和PDT效應，從而簡化了治療方案。
Dong及其同事設計了一種多功能納米平臺，該平臺基於雙金屬Pd @ Au修飾的氯e6（Ce6）負載的空心介孔MnO2（H-MnO2），用於核靶向NIR-II PTT和低氧釋放PDT（圖4a）。六角形Pd納米片（厚度為3 nm）充當Au納米殼沉積的前驅體，從而獲得Pd @ Au。空心介孔MnO2（H-MnO2）塗有陽離子聚合物聚（烯丙胺鹽酸鹽）（PAH），用於通過靜電相互作用負載Ce6和Pd @ Au納米板。合成後的納米板在NIR-II區域表現出較強的吸收性，從而在各組中實現了最佳的光熱性能（圖4b）。需要注意的是，在H2O2存在的情況下，隨著納米平臺濃度的升高，氧氣含量會增加，這可能是由於MnO2與H2O2之間的氧化還原反應所致（圖4c）。O2的產生可以逆轉腫瘤環境中的缺氧，從而增強PDT性能。此外，H-MnO2會逐漸分解以釋放Ce6和Pd/Ag納米板，由於其較小的尺寸而被腫瘤細胞更好地內在化（圖4d）。體內數據表明，在用納米板加670和1064 nm雷射照射的小鼠中觀察到最大的壞死區域（H＆E染色）和凋亡（TUNEL染色）（圖4e）。這些數據證實了NIR-II PTT顯著增強了PDT的作用。
圖4（a）：TAT-Pd @ Au @ Ce6/PAH/H-MnO2的製備過程。（b）TAT-Pd @ Au/Ce6/H-MnO2用於以核為目標的光熱和缺氧緩解的光動力療法的示意圖。（b）不同納米組成（1064 nm，0.96 W cm-2）的光熱加熱曲線。（c）在緩衝液（pH = 7.4或6.0）中孵育不同時間段（比例尺= 100 nm）後，TAT-Pd @ Au/Ce6/PAH/H-MnO2的TEM圖像。（d）在雷射照射（670 nm，0.48 W cm-2，10分鐘）下，由不同溶液中的1O2引起的DPBF的時間依賴性降解。比例尺= 100 nm。（e）H＆E，TUNEL和Ki67染色顯示不同組腫瘤組織的病理變化（比例尺= 50μm）。（i）Pd @ Au + 1064 nm。（ii）Ce6 / PAH / H-MnO2 + 670 nm。（iii）Pd @ Au/Ce6/PAH/H-MnO2 + 670＆1064 nm。（iv）TAT-Pd @ Au/Ce6/PAH / H-MnO2 + 670＆1064 nm。
4.2聲動力療法（SDT）
在超聲增敏劑的存在下，超聲能轉化為ROS，這為新出現的稱為SDT的治療模式提供了理論依據。由於超聲的穿透能力更強（幾釐米），因此在更深的位置上可以產生更多的ROS與PDT相比，其穿透深度較淺（<1 cm）。原則上，超聲波可能會通過爆炸性和局部氣泡的產生而破壞膜的完整性，甚至破壞細胞（空化作用），而PTT認為這種作用會被增強，因為生物膜中的脂質排列主要取決於溫度和滲透性光敏劑還可以介導超聲敏感性ROS的產生，從而為NIR光熱聲動力學組合療法帶來了便利。與PDT相似，SDT對氧氣供應的依賴性為與PTT組合提供了更多機會。
大多數無機聲敏劑可以通過超聲產生電子（e-）和空穴（h+）與H2O，O2和H2O2反應生成ROS。但是，由於快速的e-h+重組，這些聲敏劑可能會產生ROS的低生產效率。為了解決這個問題，Chen和他的同事們構建了同時塗覆SDT和NIR-II PTT的TiO2-x塗層的TiO2納米平臺（圖5a）。與鈦或TiO2的白色光澤不同，鋁還原得到的TiO2-x似乎是黑色的（B-TiO2-x）。這是由於B-TiO2-x晶體結構中的氧缺陷可促進e-和h+的分離，從而提高ROS的產生（超聲催化功效），這一點已被具有缺陷的DPBF（ROS報告分子）的更快消耗所證明。富B-TiO2-x比無缺陷TiO2（圖5b）。而且，黑色外觀使B-TiO2-x在1064 nm下對PTT具有寬帶吸收和高PCE（39.8％）（圖5c）。超聲和雷射聯合治療後，觀察到最高的ROS產生（60.1％），表明光熱誘導的高溫促進了聲催化過程（圖5d）。
圖5（a）是通過鋁還原製備B-TiO2-x的示意圖。（b）在不同條件下與TiO2和B-TiO2-x共孵育後再進行US輻射後，DPBF的相對吸收。（c）NIR-II（1064 nm）以1.5 W cm-2的功率強度照射的B-TiO2-x和TiO2的濃度升高（0、25、50、100、200和400 ppm）。（d）在不同處理後用DCFH-DA染色的癌細胞中ROS產生的流式細胞術。
4.3 放療（RT）
累輻射能以增強RT和減少正常組織損傷，從而提供值得一提的是，迄今為止，與RT結合使用的EBRT較RIT與NIR-II PTT結合的使用更為廣泛。
為了對抗低氧對RT的抵抗，Hang等提出了一種簡便的方法來製備用於NIR-II熱放射療法的CuxS/Au納米複合材料（1
圖6（a）用LA-PEG修飾的用於熱放射療法的CuxS/Au NP的示意圖。CuxS/Au-PEG NP的合成程序；用於腫瘤熱放射治療的CuxS / Au-PEG NP的詳細過程：首先，向具有EMT-6腫瘤的小鼠靜脈內注射CuxS / Au-PEG NP。然後，用1064nm雷射照射腫瘤以逆轉缺氧。最後，用X射線照射腫瘤進行RT。（b）CuxS（15μgmL-1），Au（10μgmL-1）和CuxS / Au NPs（25μgmL-1）的UV-vis-NIR吸收光譜。（c）用1064 nm雷射（1.0 W cm-2）用CuxS（30μgmL-1），CuxS/Au NPs（50μgmL-1）和Au NPs（20μgmL-1）的光熱效應。（d）結合或不結合X射線輻射（4 Gy），經PBS，CuxS / Au-PEG NP和CuxS/Au-PEG NP + PTT處理的EMT-6細胞的集落形成圖像。（e）通過多目標單點擊模型評估的PBS，CuxS / Au-PEG NPs和CuxS / Au-PEG NPs + PTT的增敏率。（f）在用1064nm雷射照射後對缺氧區域染色的腫瘤切片的免疫螢光圖像。
4.4 化學動力療法（CDT）
作者小組最近報導了具有光輻照增強的Fenton催化活性的雜化半導體納米酶（HSN，SPN13）用於NIR-II光熱鐵療法（圖7a）. pTBCB-PEG（SP13）是一種半導體聚合物，不僅可以用作NIR-II光熱換能器，還有鐵螯合劑，這是由於主鏈上的硫和氮原子與Fe2+具有高結合親和力（無鐵的對照稱為HSN0）。重要的是，計算得出的SPN13的PCE為98.9％，是迄今為止報導的所有NIR-II光熱劑中最高的。在存在H2O2的情況下，SPN13介導的pH 5.5（內源/溶酶體）對亞甲基藍（MB，OH報告分子）的漂白速度最快，其次是pH 6.8（腫瘤環境）和7.4（生理狀況）；此外，在1064 nm的光輻照下，熱療可以進一步提高該速率（圖7b）。要注意的是，由於pTBCB中ROS響應接頭的裂解，SPN13可能崩解成小的納米顆粒（從42 nm到1.7 nm），導致在腫瘤中的深入滲透（圖7c）。體內抗腫瘤試驗表明，用SPN13和1064 nm雷射照射治療的小鼠被完全根除，沒有復發。通過在光照射方向上不同深度處的腫瘤解剖（稱為光熱深度）進一步研究了SPN13介導的NIR-II光熱鐵療法的機制（圖7d）。SPN13介導的NIR-II光熱鐵療法導致細胞死亡從2到9 mm僅減少了18.8％，並且在9 mm的未探索深度消除了腫瘤（圖7e）。通過SPN13在所有組中實現了caspase-3，醯基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）的最小衰減表達和脂質過氧化水平沿光熱深度的降低，這表明光熱不依賴於深度的凋亡/肥大症類似於鐵療法，而不是PTT（圖7f和g）。
圖7（a）pTBCB-PEG的化學結構，SPN13的製備以及鐵螯合的機理。（b）在有或沒有1064 nm光輻射（1 W cm-2）的不同pH條件下（pH = 7.4、6.8、5.5）SPN13的˙OH生成。通過在664nm處MB的吸光度的降低來量化OH的產生。[pTBCB] = 23μgmL-1，[H2O2] = 0.5 mM，[MB] = 1 mM。（c）在H 2O2存在下，NIR-II光輻照增強SPN13的自降解的方案。（d–g）單一療法或光熱鐵療法後不同光熱深度的腫瘤切片的細胞死亡百分比（d），Cas-3表達（e），LPO程度（f）和ACSL4表達（g）的定量。
4.5化學療法
以水凝膠為代表的宏觀材料已被公認為是局部遞送NIR-II光熱納米劑和聯合光熱化學療法的化學療法的有吸引力的平臺。水凝膠是孔隙度被水分子飽和的交聯支架，其中NIR-II光熱劑可以大量存儲（作為儲庫）並局部保留以用於高區域藥物濃度，因此系統毒性低，從而有助於對腫瘤進行更強的光熱消融，可以在同時封裝光熱劑的水凝膠中實現化學療法的熱敏釋放。Shen及其同事最近報導了一種熱敏性超分子水凝膠，可控制順鉑的釋放。為了獲得水凝膠，聚（N-苯基甘氨酸）（PNPG）通過氫鍵相互作用和物理纏結與PEG聚合物束縛在一起，然後與順鉑混合以載藥（圖8a）。引入α-環糊精後， PEG鏈的自由端通過主客體夾雜而穿入一系列α-CD環，並且相鄰帶螺紋的α-CD之間的氫鍵相互作用導致微晶聚集，從而提供了物理交聯形成超分子水凝膠（PNPG –PEG /α-CD水凝膠）。由於PNPG的醌類和苯類環之間的電荷轉移，水凝膠在NIR-II生物窗口中顯示出強吸收性（圖8b）。在每個深度下，在1064 nm雷射下的溫度升高都明顯高於在808 nm雷射下的溫度升高（圖8c）。更重要的是，在NIR-II輻照下獲得的水凝膠溫度（53.9°C）略高於其凝膠-溶膠轉變溫度，從而導致可逆的凝膠-溶膠轉變以及NIR的開/關和隨後的順鉑釋放（圖。8d–f）。由於其生物可降解性，可以在治療後無創地消除體內植入的水凝膠。總而言之，這項研究將NIR-II的光響應和熱響應都集成在一個納米系統中，避免了化學療法和光熱劑的浸出。
圖8（a）基於超分子自組裝的NIR-II光響應水凝膠的製備及其在基於「一次注射，多次治療」的NIR觸發的順鉑釋放和重複化學光熱療法中的應用示意圖。（b）PNPG–PEG / a-CD水凝膠與PNPG–PEG（在水中，15 mg mL-1）相比的歸一化UV-vis-NIR吸收光譜。（c）暴露於組織穿透雷射的PNPG-PEG/a-CD水凝膠的標準化溫度升高。（d）a-CD（在水中，70 mg mL-1），PNPG-PEG（在水中，15 mg mL-1），PNPG-PEG/a-CD水凝膠和CDDP/PNPG-PEG/a-CD水凝膠暴露於1064 nm雷射（5分鐘，0.5 W cm-2）下。（e）在定期照射下水凝膠中CDDP的釋放和相應的光觸發溫度升高。（f）在1064 nm雷射輻照下水凝膠的熱敏和可逆的凝膠-溶膠轉變。
4.6免疫療法
為了實現NIR-II組合免疫療法，Liu等人建立了與PD-1抗體（αPD-1）結合的人工Cu2-xTe納米酶（NEs）（圖9a）。Cu2-xTe NEs表現出類似於穀胱甘肽氧化酶和過氧化物酶的催化活性，以耗盡生物還原劑GSH並產生大量ROS。NIR-II PTT進一步促進了這些過程。ROS介導的損傷和PTT誘導的熱應激導致用Cu2-xTe NEs加上雷射照射治療的腫瘤細胞的存活率非常低（接近10％）（圖9b）。而且，這引起了細胞外三磷酸腺苷（ATP）的六倍於對照（圖9c）。主要位於細胞質中的DAMPs（包括鈣網蛋白（CRT）和高遷移率族盒1（HMGB-1））大部分轉移到細胞膜上（圖9d）。由於腫瘤ICD，在體內用Cu2-xTe NEs加NIR-II雷射治療的腫瘤中觀察到組中成熟DC的最高群體（29.4％）。（圖9e）。此外，在Cu2-xTe NEs加NIR-II雷射組中，遠處腫瘤中的CTL / Ths最高，而血清中IFN-γ的水平最高，是後者的10倍，11倍和2倍。對照組（圖9f）。這些結果證實了NIR-II PTT介導的宿主抗癌免疫力的激活。為了進一步增強Cu2-xTe NEs的免疫反應，αPD-1被用於阻斷腫瘤細胞上的PD-1受體，從而增強T細胞的免疫力，從而抑制皮下腫瘤和預防轉移（圖9g）。Cu2-xTe NEs加NIR-II光加αPD-1處理顯示出了完整的腫瘤破壞以及肺中轉移最少的結節（與對照相比降低了98.6％）（圖9h）。
圖9（a）是Cu2 xTe NE的酶模擬活性的示意圖。（b）Cu2-xTe NEs在NIR-II光照射下（1064 nm，1 W cm-2）的體外抗腫瘤活性。（c）經過不同處理後從腫瘤細胞釋放ATP：（1）空白對照，（2）NIR-II，（3）Cu2-xTe NEs，（4）Cu2-xTe NEs + NIR-II。（d）使用DCFH-DA作為探針（比例尺＝ 50mm）檢測細胞內氧化應激。HMGB-1和CRT的釋放通過免疫染色成像（比例尺= 20 mm）。（e）經過不同處理後檢測到的成熟樹突狀細胞群。（f）CTL在遠處腫瘤中的浸潤。（g）體內抗腫瘤研究的治療方案。（h）經過各種治療後的肺轉移結節。（k）脾淋巴細胞中的效應記憶T細胞（TEM）的百分比。
4.7基因治療
為了使NIR-II PTT受益於基因治療，將編碼抗癌基因p53的質粒加載到Xu及其同事提出的光熱聚陽離子-碳納米雜化物中（圖10a）。四種不同形態的碳納米雜化物（HNS，YSNP，構建BNP和RHNS，然後塗覆帶正電的β-環糊精-乙醇胺官能化的聚甲基丙烯酸縮水甘油酯（CD-PGEA），以加載帶負電的pDNA。RHNS-PGEA/pDNA納米系統處理組在所有納米雜交物中誘導了最高的螢光素酶基因轉染效率和最高的YOYO-1（與DNA結合的螢光染料）陽性細胞群體（88.8％）（圖10b和c）。這是由於與腫瘤細胞膜具有高親和力的RHNS的粗糙形狀。為了進一步增強抗腫瘤作用，將CPT裝入具有基因和藥物釋放的光熱控制的RHNS-PGEA / pDNA納米系統中，在1064 nm光輻照下導致最低的4T1細胞活力（約10％）（圖10d）。體內數據還顯示，CPT-RHNS-PGEA/pDNA加NIR-II可以完全根除所有組中腫瘤抑制性p53蛋白最高表達的腫瘤（圖10e）。這些數據證明了PT作用應該增強細胞攝取並促進基因傳遞。
圖10（a）為NIR-II反應性多模態療法製備和優化具有不同形態（HNS，YSNP，BNP和RHNS）的聚陽離子-碳納米雜化物的示意圖。（b）與PEI（25 kDa）和CD-PGEA/pDNA相比，HNS-PGEA，YSNP-PGEA，BNP-PGEA和RHNS-PGEA/pDNA複合物在不同w/w比下的體外螢光素酶表達複合體。（c）用YSNP-PGEA，BNP-PGEA和RHNS-PGEA/pDNA複合物與YOYO-1染料以其最佳w/w比率30和CD-PGEA/pDNA在最佳N /下處理的4T1細胞的流式細胞術 P比為20。（d）P53表達的蛋白質印跡分析。（e）各種治療後小鼠腫瘤的免疫組織化學和H＆E染色圖像。
其他療法等參見文獻：
doi.org/10.1039/D0CS00664E
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