單一波長雷射觸發的近紅外二區螢光/光聲雙模態成像指導的腫瘤光熱...

2020-11-24 騰訊網

共同第一作者：王其，戴葉能；通訊作者：沈清明，範曲立；

通訊單位：南京郵電大學；

論文DOI：10.1002/adfm.201901480

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首先設計合成了新型有機小分子染料 DPP-BT，該有機小分子染料不僅可以作為近紅外二區（NIR-II）螢光/光聲（PA）雙模態成像造影劑，同時還可以作為光熱（PTT）/光動力（PDT）聯合治療試劑；其次利用有機相轉變材料實現有機小分子染料 DPP-BT 及化療藥物 DOX 的負載製備得到具有熱敏性質的 All-in-One 光學納米診療粒子 P(DPP-BT/DOX) NPs。在單一波長雷射照射下，P(DPP-BT/DOX) NPs 不僅具有優異的 NIR-II 螢光及 PA 成像能力，而且具有良好的 PTT 及 PDT 效果。更重要的是，有機小分子染料 DPP-BT 在雷射照射下產生的過高熱可以使得 P(DPP-BT/DOX) NPs 發生相變，進一步導致 DOX 釋放從而實現化療效果（Scheme 1）。

Scheme 1.Schematic Illustration of Single NIR Laser Triggered Phototheranostics for NIR-II Fluorescence/PA Dual-modal Imaging Guided Tumor Targeting Combination Therapy.

背景介紹

開發多功能光學診療平臺用於腫瘤多模態成像引導的聯合治療是腫瘤治療的一個重要策略。然而，目前的光學診療平臺存在組分複雜、需要多種波長雷射、診斷/治療效果不理想等缺陷，因此急需設計開發單一波長雷射觸發的新型光學診療體系用於腫瘤的高效診療。在各種光學診斷手段中，相比於傳統近紅外一區（NIR-I，650~900 nm）螢光成像，近紅外二區（NIR-II，1000~1700 nm）螢光成像具有更深的組織穿透深度和更高的空間解析度等優點而受到人們廣泛的關注。作為另一種新型光學成像技術，光聲（PA）成像同時具有光學成像及超聲成像的優點而被廣泛用於腫瘤診斷研究。在光學治療技術中，光熱治療（PTT）及光動力治療（PDT）具有非侵入、安全等優點被用於腫瘤治療中。

儘管目前光學診療技術得到了較大的提高，然而僅通過單一模態的光學成像或單一模態的光學治療仍然很難達到高效地腫瘤診療，開發新型光學診療體系用於 NIR-II 螢光/PA 成像引導的腫瘤 PTT/PDT 聯合治療是十分迫切的。但目前為止設計合成同時具有 NIR-II 螢光、PA、PTT 及 PDT 功能的有機小分子仍然是一個巨大的挑戰。此外，作為一種傳統的腫瘤治療手段，化療同樣可以和 PTT 或 PDT 相結合達到長期、可靠的治療效果。同時，有機相變材料作為一種熱敏性材料可以用於化療藥物的可控釋放。

研究出發點

基於以上研究現狀，範曲立教授課題組設想是否能夠設計合成同時具有 NIR-II 螢光、PA、PTT 及 PDT功能的有機小分子，進一步利用有機相轉變材料的熱敏性質，最終實現單一波長雷射觸發的 NIR-II 螢光/PA 雙模態成像指導的腫瘤 PTT/PDT/化療聯合治療。

結果與討論

首先對有機小分子 DPP-BT 的光熱及光動力性能進行研究。如圖1 所示，在 730 nm 近紅外雷射照射下 DPP-BT NPs 展現出優越的光熱及光動力效果。

Figure 1.Photothermal effect of DPP-BT NPs (a) at different concentrations under laser irradiation (730 nm, 1.0 W cm–2) and b) with varied laser power density ([DPP-BT NPs] = 80 μg mL–1). c) IR thermal images of DPP-BT NPs. d) Absorption at 414 nm of DPBF with DPP-BT NPs under 730 nm laser irradiation with different power density. e)1O2emission at about 1270 nm induced by DPP-BT NPs under 730 nm laser irradiation. f) Intracellular ROS generation of Hela cells treated with different groups (control, laser only, NPs only, and NPs + laser). Scale bars: 30 μm.

其次對最終 All-in-One 光學納米診療粒子 P(DPP-BT/DOX) NPs 進行研究（圖2）。其粒徑大約為 100 nm，具有良好的 NIR-I 吸收及 NIR-II 螢光發射性質。更重要的是在在 730 nm 近紅外雷射照射下有機小分子染料 DPP-BT 在雷射照射下產生的過高熱可以使得 P(DPP-BT/DOX) NPs 發生相變，從而釋放 DOX。

Figure 2.a) DLS data and TEM result (inset) of P(DPP-BT/DOX) NPs. b) UV–vis–NIR spectra of free DOX, P(DPP-BT) NPs, and P(DPP-BT/DOX) NPs, and fluorescence spectrum of P(DPP-BT/DOX) NPs. c) Stability of the P(DPP-BT/DOX) NPs in different mediums. d) NIR-triggered DOX and DPP-BT release curves from P(DPP-BT/DOX) NPs. e) Time-course intracellular DOX release upon irradiation with 730 nm laser (0.5 W cm–2). Scale bars: 20 μm. f) Fluorescence spectra of DPP-BT release from P(DPP-BT/DOX) NPs upon irradiation with 730 nm laser (0.5 W cm–2).

隨後，我們分別探究了 P(DPP-BT/DOX) NPs 在水溶液和細胞中的 NIR-II 螢光和 PA 性質(圖3)。將其通過尾靜脈注射荷載 Hela 細胞的裸鼠體內，在 24 h 腫瘤位置展現明顯的 NIR-II 螢光和 PA 信號(圖4)，結果證明該納米粒子具有良好的 NIR-II 螢光和 PA 成像能力。

Figure 3.a) Fluorescence mapping of P(DPP-BT/DOX) NPs at different concentrations. b) NIR-II fluorescence imaging of Hela cells incubated with P(DPP-BT/DOX) NPs at different concentrations. c) PA mapping of P(DPP-BT/DOX) NPs at different concentrations. d) PA imaging of Hela cells incubated with P(DPP-BT/DOX) NPs at different concentrations.

Figure 4.a) NIR-II fluorescence imaging and b) signal intensity changes of Hela-tumor-bearing mice after P(DPP-BT/DOX) NPs injection. c) PA imaging and d) signal intensity changes of Hela-tumor-bearing mice after P(DPP-BT/DOX) NPs injection.

最後，我們將 P(DPP-BT/DOX) NPs 通過尾靜脈注射進入種有 Hela 腫瘤的小鼠體內，通過光照檢測材料對 Hela 腫瘤的抑制作用。如圖5，活體實驗數據表明 P(DPP-BT/DOX) NPs 在 730 nm 光激發條件下能夠實現對 Hela 腫瘤的有效抑制。總之，我們構築的 All-in-One 光學納米診療體系可用於單一雷射觸發的 NIR-II 螢光/PA成像引導的 PTT/PDT/化療聯合治療，具有良好的應用前景。

Figure 5.In vivo combination therapy. a) IR thermal images of Hela-tumor-bearing mice under 730 nm laser irradiation after PBS, P(DPP-BT) NPs or P(DPP-BT/DOX) NPs injection. b) Tumor growth profiles of different groups of mice (*pp

總結與展望

本課題組設計合成一種同時具有NIR-II螢光、PA、PTT及PDT功能的新型有機小分子。利用有機相轉變材料實現有機小分子染料DPP-BT及化療藥物DOX的負載製備得到具有熱敏性質的光學納米診療平臺。在單一波長雷射照射下，該納米診療平臺可用於NIR-II螢光/PA雙模態成像指導的腫瘤PTT/PDT/化療聯合治療。該智能響應性多功能診療體系的設計、開發為癌症診療領域研究提供了有效的理論依據。

範曲立教授簡介

範曲立，南京郵電大學教授，2003年於新加坡國立大學獲得博士學位，2003年至2006年在復旦大學工作，2006年8月起就職於南京郵電大學。

範曲立教授的研究方向是面向納米生物醫學領域有機半導體材料的製備與臨床前的應用研究，近五年來以第一或通訊作者在Nature Communications、Journal of the American Chemical Society、Advanced Materials、ACS Nano、Advanced Functional Materials、Biomaterials等國際期刊發表SCI論文70餘篇；承擔和參與國家、省部級各類項目10餘項，12年獲國家優秀青年科學基金，13年獲國家自然科學二等獎（排名第四），14年入選國家「百千萬人才工程」，19年入選國家「萬人計劃」中青年科技創新領軍人才。

範曲立：

http://iam.njupt.edu.cn/2015/0909/c6396a74875/page.htm

文章連結：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201901480

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