摘要：7月7日晚，火石百家邀請阜外醫院分子診斷中心周洲教授為大家分享「分子診斷技術在心血管疾病的應用」。本次分享主要涉及遺傳性心血管疾病的分子機制研究進展、診療技術、早期篩查和精準醫療進展4個方面。
分享環節：目前，我們所說的遺傳性心血管疾病，主要包括遺傳性心肌病、心率失常、主動脈疾病和先天性血脂異常等幾大類。跟其它遺傳性疾病相比，遺傳性心血管疾病的發病率相對較高：肥厚性心肌病是1/500；先天性血脂異常是1/500~1/300。
因此，這個發病群體是非常龐大的，雖然我國還沒有一個確切的數字，但預估已超過一千萬人！基於心血管疾病龐大的發病群體，和嚴重的疾病後果，對其機制、診療、早期篩查和精準醫學診斷等方面進行研究，是非常有必要的。我們一起來看看，這幾個方面的進展如何？
分子機制研究進展機制研究這方面，主要的遺傳性心血管疾病的遺傳機制已經比較清晰。在心肌病、心率失常、主動脈疾病等方面。已有許多致病基因相繼被報導：心肌病>100個心率失常、40~50個血脂異常、大約20個主動脈疾病、大約20個診療
診療技術
遺傳性心血管疾病的診療技術需充分的藉助二代測序的平臺。在二代測序出來之前，我們只能通過單個基因的檢測，容易出現致病基因和位點的錯誤。而二代測序具有通量高、檢測數據量大、速度快的特點，允許我們將相關基因打包檢測。不同實驗室採取不同的方式：
1、將一種疾病相關的基因十幾二十個基因進行打包；
2、將與遺傳性心血管疾病相關的近兩百個基因進行打包。
技術比較
從技術角度來講，並不存在技術比較。因為二代測序是檢測過程必然要使用的。雖然在醫院會受到各種政策法規的影響，但是如果沒有二代測序平臺，沒有實驗室自檢方法的建立，臨床第一線就無法很好地實現分子診斷。 臨床應用現狀目前，國外的臨床應用已經非常成熟了，主要用於臨床常規檢測。當然，還有許多需要考慮的問題，比如成本、後期驗證的工作量，以及倫理學方面的問題。
心肌病的應用情況
目前，遺傳性心血管領域運用最廣的是心肌病的診斷。心肌病是臨床需求量最大，同時診斷最困難的一個疾病。其分型存在複雜性：不同的心肌病的臨床表型會有交叉；不同的心肌病在不同的發展階段會有表型改變；不同的心肌的致病基因有不同和相同之處。
影響檢出率的因素？
1、研究階段根據報導，肥厚性心肌病的發病率最高，檢出率在50%到60%；擴張性心肌病檢出率相對低，但可能有一些繼發性的因素，並不完全是遺傳性的因素起作用。另外，像致心率失常型右室心肌病ARVC等其他的心肌病檢出率都有待提高。因此，心肌病的研究階段也會影響它的檢出率。
2、前期臨床表型的區分目前在阜外醫院，如果臨床表型比較清晰的話，心肌病的檢出率可以達到30%至40%。如果臨床表型不是很清楚，臨床信息不是很完善，檢出率則要低一些。所以，在遺傳性心血管疾病的診斷過程中，前期臨床表型的區分非常重要。
國內臨床應用情況
目前，阜外醫院、同濟醫院和昌大學附二醫院都搭建了非常完善的平臺。某些商業實驗室也在進行這方面的檢測。但是，跟臨床結合的情況都待提高。
如何提高與臨床結合的程度？
1、建造中國的人群資料庫舉個例子，主動脈疾病、馬凡症候群、EDS、LDS症候群在臨床上都表現為主動脈擴張，需要對這些疾病進行鑑別診斷。據了解，些疾病的相關基因大概是20個。我們對這20個基因進行分析，難點在於數據分析解讀及與臨床的對接。究其原因，是中國資料庫的缺乏。我們目前使用的資料庫，不管是人群資料庫，還是專病資料庫，基本上都是西方人的數據，其中中國人貢獻的數據非常少。雖然人類大部分基因是類似的，但也有一些特殊的位點不相同。所以，我們很有必要建造中國的人群資料庫。在不同實驗室、不同醫院進行共享，幫助大家進行篩查和診斷。這是接下來我們非常希望能夠推動的工作，希望大家能夠跟我們一起來努力！
2、搜集家系情況另外一方面，我覺得在臨床第一線，必須強調家系情況的搜集，這樣有助於我們對遺傳性心血管疾病致病位點的判斷。目前，專家共識和指南推薦對遺傳性心血管疾病患者的家系成員進行篩查，以儘早的進行診斷，沒有攜帶致病位點的家族成員可以免於監測。早期篩查研究進展早期篩查方面，目前進展較快的是家族性膽固醇血症的篩查。某些歐洲國家已經在進行全民的的血脂篩查。
為什麼要對家族性膽固醇血症進行早期篩查？
因為家族性膽固醇血症的發病機制是膽固醇，尤其是LDL的升高。LDL升高使患者在早期發展為冠心病，純合的家族性膽固醇血症患者一般在20歲以前，15歲以前就發展為冠心病，雜合型的40歲以前發病。所以早期篩查和早期降血脂藥的幹預，對於患者的健康非常重要，也能降低遠期治療的費用。另一個引起大家關注家族性膽固醇血症的原因是：一個在心血管病領域非常重要的藥物——PCSK9抑制劑。它號稱是心血管領域第一個上市的靶向藥物，可以有效的降低他汀類藥物無法降低的血脂水平，是目前已上市的針對家族性膽固醇血症患者最有效的治療藥物。所以在這一方面，我們對於患者的甄別就更加重要，同樣，如何來建立我們中國人群高膽固醇血症的突變資料庫，也非常關鍵。最近有一篇剛發表的文章，是針對年輕人不明原因死亡的研究：實際上基因篩查發現， 30%以上的猝死者都攜帶跟心肌病、心率失常或猝死相關的基因突變。這個文章的出現更加提醒我們要重視早期篩查，避免這些惡性心血管事件的發生。
精準治療進展：心血管疾病 VS 腫瘤
目前心血管疾病的精準治療跟腫瘤相比，相對進展緩慢。
第一，發病機制不同。心血管疾病基本上是生殖細胞突變導致，腫瘤更多是體細胞突變導致。
第二，疾病的研究水平不同。心血管疾病的研究包括分子通路的研究相對比較滯後。
所以，目前在精準治療方面我們在明確診斷之後，更多的是早期幹預以及盡力減少患者猝死，延緩終末期心血管事件的發生。在遺傳性心血管疾病診斷和治療方面，我們還是有很長的路需要走。在中國，我們可以做這些事：
1、積累更多的數據
2、尋找新的致病基因
3、尋找新的藥物靶點希望有更多的各個行業的人，包括檢測、臨床、商業實驗室等等，能夠更多的來關注這個領域，共同推進這個領域的基礎研究以及臨床診斷。
最後，希望通過這次分享，能讓大家了解到這個領域——心血管藥物的個體化使用。這是心血管領域很重要的一塊，包括葉酸的代謝、硝酸甘油的代謝、高血壓的用藥指導，這些都是重要的發展方向。這個領域需要我們更多的關注，將其推進到臨床一線應用，最終達到精準的目標。精準更廣義的理解，不僅僅是增加一個檢測，提供更多的信息，還是通過精準診斷在早期幹預，真正的降低醫療投入！
互動環節
提問1:
基因檢測的準確率和實用性，推薦的技術和產品品牌？是否推薦納入醫保?
周教授:
目前，我們的準確率還是相當好的，針對下機數據已形成完善的質控流程，包括基因的覆蓋度、每個位點的測序深度，未能覆蓋的區域進行一代補齊以及每個突變位點的一代驗證。前面我講了很多的實例，這很好地體現了基因檢測的實用性，尤其是像我們心血管病醫院經常碰到這些病例，基因檢測對醫生和患者，包括家系成員都有很好的實用價值。測序的技術方面，我們現在使用的包括有Life平臺和illumina平臺，這兩個比較主流的二代測序平臺。是否納入醫保確實是一個政策方面的問題，我個人覺得實際上從國家整體政策包括國家現在考慮的所謂大病醫保的情況，我們的檢測實際上並不是那麼昂貴，遺傳病都是一次性的檢測，不需要反覆，這相對減少了後期的治療費用。還有一點實際上從很多這種經濟學的角度來講，這些檢測都是符合衛生經濟學原則的，就是我們的檢測可以節省整體的醫療費用，這是在很多國家，在很多研究中心已經得到證實的。
提問2：
關於阿司匹林的抵抗的基因檢測s n p相關位點研究比較多，每家公司檢測的都不一樣，有些根本找不到相關的證據支持這個現象怎麼解釋，能大概說一下嗎？
周教授：
阿司匹林是經常會被大家問到的一點，現在對於抗血小板藥物在臨床一線的使用是非常重要的，像阿司匹林還有氯吡格雷都是患者，包括在支架術後需要進行常規服用的藥物。目前來講，CYP2C19突變對氯吡格雷代謝的影響是寫進指南的，有充足的證據支撐。但是對阿司匹林的抵抗的基因檢測目前我們的證據不夠，至於剛才群友提到的這個位點，有很多文章發表各種各樣其對阿司匹林代謝的影響，但是，總體上來目前講研究證據是不夠的，臨床上並不推薦對於阿司匹林代謝用藥的檢測，如果關注阿司匹林代謝我推薦通過血小板去看阿司匹林的用藥效果。
提問3:
相比於目前很火的婦幼和腫瘤測序項目，心血管基因測序項目未來道路在哪裡？目前的基因公司如何結合臨床有效推廣？以讓自己生存下來！
周教授：
群友提到這個是目前的現狀。目前在基因診斷市場，無創產前和腫瘤是大家談論最多的話題，在心血管領域可能稍顯沉悶一點。但是面對一個3億人的市場，我個人覺得心血管檢測應該是未來的一個爆發點。第一點，面對這麼龐大發病人群，我們扎紮實實地把遺傳性心血管疾病的檢測做好；第二點，對於心血管病的慢病防控需要積累更多的數據，包括結合很多危險因素，以及我們期待有更多研究的進展，真正精準的進行慢病防控；第三點，就是我們的個體化用藥的進展，這不單單是剛才提到的幾個藥物。隨著研究的進展，對於我們很多遺傳性心血管疾病靶向藥物的出現，今後幾年也會是一個增長點，像現在已經在市場上使用的CYP2C19抑制劑（音譯），以及後期進行研發的各種新型的降脂藥物，包括針對心肌病的一些靶向性的用藥這將是今後一個值得期待的方向。
提問4:
CYP2C19突變比例如何？氯吡格雷慢性代謝比例如何？現在有多少人會去做檢測？替格瑞洛有沒有基因多態性的問題？
周教授：
對於氯吡格雷用藥的CYP2C19的檢測，根據我們的1.5萬人群的資料庫顯示中國人群發生突變的比率是遠高於白人和黑人的，中國人群慢代謝的比例，也就是攜帶兩條突變的比率是將近15%，在白人可能是5%到8%的水平，黑人要低於5%，這個角度也可以顯示我們對於氯吡格雷的代謝是存在一定問題的。現在根據我們的數據，大概有將近1/3使用氯吡格雷的患者會進行這樣一個檢測，這個比率還在不斷的增高。替格瑞洛因為它不需要通過CYP2C19的代謝，它可以直接坐落於血小板。目前來說是對於對氯吡格雷代謝不好的患者可以推薦臨床上使用替格瑞洛，但是近期也有研究發現，因為對血小板用藥不光是對肝臟代謝的影響，還有很多，包括腸道吸收、包括血小板受體這樣一些多態性的影響。替格瑞洛是新上市的藥物，同樣存在一些問題，有很多上市後的效應還沒有進行評估。
提問5:
請問是否有對應的基因編輯方法治療心血管遺傳性疾病？
周教授：
這個問題非常好，也非常新。目前來講，對於基因編輯，主要應用於很多血液性疾病，包括血友病，進展的非常快。心血管疾病目前確實還少，因為大家知道心血管疾病是實體性器官的疾病，對於它的編輯確實存在一些技術難點。但是，大家如果關注去年張峰教授發表的新的一個編輯工具，當時使用的就是家族性膽固醇血症（FH）的小鼠模型利用基因編輯進行疾病逆轉，這其中很重要的原因就是它可以在肝臟中間做，這相對心血管來講是更容易實現的。 阜外醫院分子診斷中心阜外醫院分子診斷中心，依託國家心血管病中心、中國醫學科學院阜外醫院而建，集基礎科研、檢測服務、產品研發等多重職能為一體，致力於遺傳性心血管疾病的機制研究、分子遺傳學診斷、個體化用藥指導以及分子診斷新技術新方法的研發轉化。阜外醫院分子診斷中心配備有標準化實驗室,分別側重於臨床檢測和基礎科研，擁有完善的研究平臺，包括：單細胞分選平臺、核酸測序平臺、晶片平臺、基礎科研平臺。
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