摘要：前列腺素類藥物PGF2α是目前認為最具潛力和最有效的眼局部降眼壓藥物，其降眼壓作用主要是通過提高葡萄膜鞏膜途徑而非經典的小梁網途徑的房水引流來實現，同時其具有良好的夜間降眼壓作用，能減少晝夜眼壓波動，減輕眼壓波動對視野和視神經的損害。本文就其代表類藥物的特點綜述如下，以期為臨床應用提供參考。
青光眼是一組具有特徵性、進行性視野喪失的視神經損害性眼病，其發生與眼壓、遺傳、家族史等多種因素有關。青光眼的治療手段主要包括：藥物治療、雷射和手術治療。藥物治療對青光眼，特別是原發性開角型青光眼的治療顯得尤其重要。目前臨床治療的重點是降低眼壓，因為有關青光眼治療的研究發現：眼壓是唯一已知的、也是唯一可被有效控制的導致視神經損害和視野喪失的危險因素，青光眼治療的最終目的就是通過治療使患者獲得一個較為安全的眼壓水平，在這個眼壓水平下視功能不易發生進一步的視神經和視野損害。
幾十年來，有關青光眼局部降眼壓藥物的研究一直著重於促進小梁網外流易度的改善和抑制睫狀體房水生成方面。自從發現了前列腺素類藥物（Prostaglandins，PGs）能明顯提高葡萄膜鞏膜途徑的房水引流作用後，前列腺素類藥物尤其是PGF2α是目前認為最具潛力和最有效的一類代表性眼局部降眼壓藥物。
一、作用機制
前列腺素類藥物PGs 是一類主要從花生四烯酸通過環氧化酶途徑衍生的不飽和20碳脂肪酸。構成前列腺素的基本骨架為前列烷酸，具一個環五烷核心和兩條側鏈。根據五碳環上取代基和雙鏈的位置不同，可分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等十餘型，每型又根據雙鍵數目分為3類，研究較多的有E、F、A、B、I型。
前列腺素類PGF2α一種新型的局部抗青光眼藥物，其作用機制是前列腺素衍生物通過作用於睫狀肌和鞏膜-葡萄膜通道的基質金屬蛋白酶，造成睫狀肌鬆弛，肌間隙增寬；同時基質金屬蛋白酶活性增加，也減少了房水外流的阻力，導致房水經鞏膜-葡萄膜通道的外流增加而降低眼壓。PGF2α於1996年通過美國FDA認證進入臨床應用，目前PGF2α在歐美國家已成為處方量最大的抗青光眼一線藥物。
PGF2α的代表類藥物包括拉坦前列腺素（Latanoprost，Xalatan），曲伏前列腺素（Travoprost）和貝美前列腺素（Bimatoprost），其化學結構式分別為
拉坦前列腺素（Latanoprost）是第一個被美國FDA批准應用於臨床的前列腺素類抗青光眼藥物，由於酯化的前列腺素PGF2α末端羥羧基團被丙基取代，從而增加了親脂性和角膜穿透性。國外許多實驗證實拉坦前列腺素是通過增加眼葡萄膜鞏膜房水的外引流來降低眼壓，對經典小梁網途徑的房水引流沒有明顯影響[1,2]。其葡萄膜鞏膜房水的外引流增加可能是通過激活C-Fos核調節蛋白，刺激1、2、9和10類基質金屬蛋白酶，分解細胞間膠原，使房水通過睫狀體從而發揮作用[3,4]。同時，前列腺素類製劑是常用的血管擴張劑，可增加小血管的血流量，對視神經及視網膜可能起調節作用。
曲伏前列腺素（Travoprost）是由美國Alcon公司研製和開發的一種新型前列腺素類製劑，對前列腺素類受體具有高度選擇性。其分子結構中包含一個帶有α－和ω－碳鏈的戊烯環，α－鏈末端的酯類有助於穿透角膜，在角膜基質層分解成游離酸，作為活性部分與FP受體相結合(8)，通過使房水經葡萄膜鞏膜通路外引流增加而降低眼壓。
貝美前列腺素（Bimatoprost）是由美國Allergan公司研製和開發的一類高效能的降眼壓藥物，它在藥理學上很獨特，是一種合成的前列腺素醯胺類，具有很強的降眼壓作用。目前已經知道貝美前列腺素的游離酸是FP受體的有力激動劑（9，10，12）。體外實驗已證明人體角膜組織中存在貝美前列腺素的水解作用（13）。有文獻證實在哺乳動物的組織中，包括腦，腎臟，肝臟，肺臟和一些眼部組織，各種酶包括醯胺酶，肽酶α和脂肪醯胺水解酶能水解貝美前列腺素為游離酸（14）。因此，貝美前列腺素可能是通過水解為游離酸後作用於FP類前列腺素受體，從而治療青光眼(15)。
綜上所述，PGF2α主要是通過在角膜組織內水解為游離酸，與FP受體結合，刺激金屬蛋白酶，分解細胞間膠原，使液體通過睫狀體從而發揮作用。
二、作用效果
拉坦前列腺素常用濃度0.005％，其對於高眼壓和原發性開角型青光眼均有效，對色素播散性青光眼、房角退縮、慢性閉角型青光眼、靜止期葡萄膜炎和表皮剝脫綜合症等也有較好效果，但對於活動期葡萄膜炎或Sturge-Weber症候群則無效（16）。英國多中心277例開角型青光眼和高眼壓患者使用拉坦前列腺素2年表明，眼壓平均下降約8mmHg，並在這2年內保持穩定，無漂移現象（17）。其療效與0.5％噻嗎心安/一日兩次接近或更明顯。
曲伏前列腺素對FP前列腺素類受體高度選擇性。FP前列腺素類受體激動劑可通過促進房水經葡萄膜鞏膜通路外引流而降低眼壓,，因此曲伏前列腺素可用於治療原發性開角型青光眼和高眼壓症。有研究表明，0.004％曲伏前列素滴眼液每晚滴眼1次和0.005％拉坦前列腺素滴眼液每晚滴眼1次均能有效地降低眼壓。兩組間比較沒有顯著差異（20）。
貝美前列腺素常用濃度為0.03%。在三種前列腺素類製劑中，相對於噻嗎心安降低的眼壓值而言，貝美前列腺素降低的眼壓值最多。所有相關的研究表明（0－6個月），與噻嗎心安相比，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，貝美前列腺素額外降低眼壓的數值分別為0.44mmHg，1.47mmHg和1.55mmHg（21）。有研究表明貝美前列腺素每日一次滴眼比每日兩次滴眼平均眼壓下降值多0.9mmHg，在早晨8點和10點具有統計學意義，而在下午4點無統計學意義。
三、與其他抗青光眼藥物的聯合作用
PGF2α是通過增加葡萄膜鞏膜房水的外引流作用而降低眼壓，這點與其他抗青光眼類藥物的作用機理不同。因此，可與其他抗青光眼類藥物產生潛在的疊加效應。PGF2α可以在醋氮醯胺、噻嗎心安、匹羅卡品等已有降眼壓作用的基礎上進一步顯著的降低眼壓（23），Krankenanstalt Sanatorium Hera等研究表明：烏諾前列酮（前列腺素類藥）聯合噻嗎心安眼液點眼12周後，白天8小時平均眼壓值比單純應用噻嗎心安眼液下降2.7mmHg，但其眼壓下降值與溴莫尼定（α受體激動藥）聯合噻嗎心安，或者多佐胺（碳酸酐酶抑制藥）聯合噻嗎心安所產生的眼壓額外下降值比較沒有明顯差異（24）。Yamamoto T等研究也證實匹羅卡品聯合UF-021(PGF2α的衍生物)在臨床應用中能產生額外的降低眼壓的作用（25）。PGF2α還可進一步降低已接受最大可耐受劑量的難治性青光眼的眼壓（26）。
四、優點及副作用
臨床及研究表明PGF2α具有顯著穩定降低眼壓的作用，全身副作用少，長期應用無漂移現象（27）。正常人房水中約5%～30%是通過鞏膜葡萄膜通道排出，且其引流呈非壓力依賴性，因此，促進房水從鞏膜葡萄膜通道排出也是降低眼壓的重要途徑，所以PGF2α適用於進一步降低較低眼壓青光眼的眼壓（28）。
同時PGF2α具有很強的夜間降壓效果，尤其適用於NTG的治療，能有效控制晝夜眼壓波動(眼壓波動範圍<3.6mmHg)，保持眼壓穩定，減少眼壓波動對視功能的影響(29，30)。眼壓波動是導致青光眼進展的基本或重要的危險因素，也是導致視功能損害的一個獨立於目標眼壓水平外的因素，較大幅度的眼壓波動是預測視野惡化的主要危險因素之一。晚期青光眼治療研究關於視野進展預測因素的研究結果顯示，晝夜眼壓波動與視野缺損呈正相關，而平均眼壓和視野進展之間無相關性，平均眼壓和眼壓波動之間存在微弱相關性（5，6，7，18），因此，PGF2α晚間降眼壓作用對青光眼治療可能是個重要因素。
三種前列腺素製劑中拉坦前列腺素眼部副作用最少。通常貝美前列腺素眼部副作用發生率高於曲伏前列腺素和拉坦前列腺素。三種前列腺素製劑最常見的副作用是結膜充血，很多研究顯示超過50％的患者發生，其次為睫毛生長（19）。有報導使用拉坦前列腺素者26％出現睫毛生長，曲伏前列腺素者57％，貝美前列腺素為36％（每日一次）和48％（每日兩次）（31，32）。虹膜顏色加深，主要原因在於虹膜基質層黑色素細胞內色素沉著增加，其出現比例隨著人種而不同,在淺色虹膜人群(歐美)中明顯，平均比例在1％～3％，曲伏前列腺素治療者中2～3％出現虹膜色澤變化，拉坦前列腺素為5％（31），貝美前列腺素為1.1％（33）。
有報導應用PGF2α後少數患者（晶體缺如或晶體後囊開放）發生了黃斑囊樣水腫，並因此而影響了視力，停藥後局部運用激素類和非激素類眼藥水症狀改善，作者建議在證實或排除黃斑囊樣水腫與前列腺素類降眼壓藥之間有關鍵的聯繫之前，對高危病人應慎用前列腺素類降眼壓藥（34）。
一般認為局部應用PGF2α不會產生全身副作用，但有文獻報導一患者在應用拉坦前列腺素治療青光眼4周時誘發心絞痛，停止滴藥後心絞痛得到了緩解。在以後的10天中患者又試用拉坦前列腺素滴眼3次,每次在用藥後1小時內均發生心絞痛。因此停止應用拉坦前列腺素點眼，改用多佐胺（碳酸酐酶抑制藥）滴眼液控制青光眼，心絞痛沒有再發作，故考慮心絞痛發作與拉坦前列腺素滴眼有關。作者假設拉坦前列腺素可能是通過兩種途徑引發心絞痛的。1. PGF2α是一種血管收縮藥物，局部應用的拉坦前列腺素被吸收至循環系統引起冠狀血管收縮，導致心絞痛，特別是對於有不穩定型心絞痛的患者。2.在動物實驗模型中證實，一些前列腺素，包括PGF2α可以通過C-Fos、心房利鈉因子和α-骨骼肌動蛋白的表達引起心肌細胞的肥大。心室的肥大可以導致心肌耗氧量增加，從而使已有病變的心臟心肌缺血引發心絞痛（35）。因此對青光眼合併不穩定心絞痛患者應慎用前列腺素類滴眼液。
另有文獻報導1例34歲女性患者在滴用曲伏前列腺素眼液後出現腹部痙攣性疼痛，行用藥及停藥試驗，在連續3天中，腹部疼痛在滴眼後大約30分鐘後發生，在使用曲伏前列腺素的替代品拉坦前列腺素及生理鹽水（放在曲伏前列腺素滴眼瓶內）時不出現疼痛，再次使用曲伏前列腺素（分別盛於原藥瓶、拉坦前列腺素藥瓶，或Rescular藥瓶）時腹部痙攣又復發。依據停藥及用藥試驗的結果，按WHO分類，腹部痙攣應被當作使用曲伏前列腺素的一個確定的副作用(22)。兩項研究報導，應用曲伏前列腺素的患者停藥發生率為2％，拉坦前列腺素患者和貝美前列腺素患者分別為4.3％和4.5％。停藥的原因包括副反應，缺乏療效，違反實驗原則以及自願退出實驗（19）。
五、展望
青光眼治療的策略應該包括降低眼壓和保護視神經。臨床治療的重點是降低眼壓，患者的眼壓波動也是另一個導致視神經和視野損害的重要因素，在藥物治療過程中不僅要將眼壓控制在靶眼壓水平之下，而且還要保持眼壓平穩，以減少眼壓波動造成的青光眼性視野損害。因此，理想的青光眼一線藥物應該具有以下特點：1.具有良好的降眼壓效果，保持眼壓穩定，減少眼壓波動；2.與其他藥物具有良好的協同作用；3.局部和全身的不良反應少；4.依從性高，患者能持續應用；5.具有潛在的神經保護作用；6.從治療的成本效益角度考慮具備良好的性價比（11）。鑑於前列腺素類藥物在青光眼治療中的特點，在歐美發達國家前列腺素衍生物類藥物如拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、貝美前列腺素已經逐漸取代β腎上腺素能受體阻滯劑而成為POAG治療的一線藥物。但由於我國經濟發展水平和患者的醫療支付能力，在我國POAG的首選藥物仍為β腎上腺素能受體阻滯劑。但隨著我國經濟的發展和醫療保險制度的完善，前列腺素類藥物將逐漸成為我國青光眼臨床治療的常用藥物。
參考文獻（略）
編輯：藍色幻想