近日，西湖大學閆湞課題組與合作團隊在《自然通訊》（Nature Communications）在線發表了題為「Structure of the human sodium leak channel NALCN in complex with FAM155A」的最新研究論文，報導了一類新型人源離子通道——鈉漏通道的高解析度三維結構（圖1，圖2）。
西湖大學閆湞、西湖大學吳建平、浙江大學楊帆為本文共同通訊作者。閆湞課題組科研助理謝炅芳、吳建平課題組博士後柯檬、楊帆課題組博士生徐麗臻為本文共同第一作者。
圖1.論文截圖
原文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19667-z
細胞內外的鈉離子和鉀離子濃度差導致了細胞膜兩側存在電勢差，這種電勢差對於興奮性細胞的信號轉導至關重要。以神經細胞為例，細胞膜兩側的靜息膜電位（RMP）約為-50~-80 mV，高於鉀離子的平衡電勢（-92 mV）。這一去極化趨勢主要由鈉漏通道NALCN介導的鈉離子電流來維持，這對調節神經元興奮性非常重要。NALCN的功能異常會導致諸如精神運動發育遲緩（IHPRF）、肌張力減退和發育遲緩（CLIFAHDD）、嬰兒神經軸索營養不良（INAD）、精神分裂症和雙相情感障礙等眾多神經相關疾病。近年來，有多項研究報導NALCN在運動功能、疼痛敏感性和晝夜節律等許多其他基本的生理過程中也同樣發揮重要作用。
圖2.人源鈉漏通道NALCN結構藝術圖（背景圖片來自網絡）
儘管NALCN在生理和病理學中十分重要，相比與之拓撲結構相近的電壓門控鈉離子(Nav)和鈣離子（Cav）通道，其結構與功能的研究還不夠深入。研究報導NALCN與多個輔助性蛋白相互作用，它們與Nav和Cav中的輔助性蛋白沒有序列上的同源性，暗示了NALCN獨特的調控機制。此外，對於NALCN的電壓敏感性以及離子選擇性等生物物理性質仍存在一定的爭議。
西湖大學閆湞及其合作團隊結合冷凍電鏡、電生理、交聯質譜、分子動力模擬等技術手段對NALCN的結構與功能進行了深入研究。他們解析了人源鈉漏通道NALCN與輔助性蛋白FAM155A的複合物的冷凍電鏡結構，整體解析度為3.1埃（圖3）。該結構清楚揭示了NALCN與輔助蛋白FAM155A的相互作用機制。基於結構的分子動力學模擬，鑑定了在NALCN獨特的EEKE選擇性過濾器中潛在的鈉離子結合位點。同時，結構與電生理數據都支持NALCN通道活性能夠受電壓調控，並且輔助蛋白的結合能夠影響其對電壓的響應。在解析的高分辨結構當中，還意外發現了內源性脂類分子與蛋白的特異性結合，後續的突變實驗進一步揭示了內源脂類分子對於該離子通道的功能具有重要調控作用。
圖3.人源鈉漏通道NALCN與FAM155A複合物的冷凍電鏡結構
該成果深入闡釋了NALCN的獨特功能，揭示了其離子選擇性，電壓感應以及與輔助亞基的特異性相互作用的分子基礎，是離子通道領域的重要進展。此外，該研究為與相關Nav / Cav通道的特性比較提供了框架，並為探索NALCN通道相關疾病的機理提供了重要線索。
該項研究得到西湖大學冷凍電鏡平臺、西湖大學高性能計算平臺、西湖大學質譜平臺的大力支持。同時，本工作獲得了西湖教育基金會的經費支持。
來源：西湖大學