Stroke recovery and rehabilitation in 2016: a year in review of basic science and clinical science
Haiqing Zheng, Ning Cao, Yu Yin, Wuwei Feng
DOI: 10.1136/svn-2017-000069 Published 11 July 2017
【通訊作者簡介】
Prof. Wuwei Feng
馮武威（Wayne Feng, MD, MS）醫生是美國南卡羅萊納醫科大學（Medical University of South Carolina）神經內科系腦卒中中心的Associate Professor，同時是南卡羅萊納卒中康復中心研究員。臨床專長於腦卒中康複評估和卒中後肌痙攣治療。馮醫生開創了南卡州首個腦卒中後肌痙攣綜合門診，他也是一名腦卒中急性治療遠程醫療專家。他目前是ACGME Vascular Neurology Fellowship和國際卒中培訓項目（International Stroke Fellowship）的主任，熱衷於為全球發展中國家（包括中國）義務培訓腦卒中醫護人員。他領導並參與醫學生、研究生、住院醫生、腦卒中專科醫生和博士後多層次的教育科研培訓。
馮武威醫生帶領的科研團隊主要注重於：1）腦卒中後運動功能影像學標記物研究；2）無創性經顱電刺激對卒中後運動功能恢復等的研究；3）Post Stroke Outcome Research。馮醫生的科研基金來自美國國立衛生院、美國心臟協會和工業界。他的科研成果被CNN、Thomas Reuters和Business Week爭相報導。目前團隊正在開發新一代腦無創電刺激器系統。他也是多家藥廠的諮詢專家（Advisory Board），已發表近60篇學術文章，包括Stroke，Neurology，Brain Stimulation（兩篇文章入選雜誌封面和專論），Circulation and Annals of Neurology（發表文章並有專論）等。他多次被邀請在國際學術大會上發言，並同時在多個學術機構擔任要職。2015年，他榮獲美國卒中協會/國際卒中大會首屆腦卒中康復獎（Stroke Rehabilitation Award），2016年提名為美國神經內科協會Michael Pessin Stroke Leadership Award（卒中領導者獎），2016年榮獲美國東南部抗高血壓聯盟的Arthur Guyton New Investigator Award和World Federation of Neurorehabilitation的Franz Gerstenbrand Award。他也是美國卒中協會（American Stroke Association）的會士（Fellow）。他被美國神經協會（American Neurological Association）授予青年學術型神經內科醫生，2012年升遷會士（Fellow）榮譽。他也入榜全美最佳神經內科醫生（America's Top Physicians）。馮醫生是美國華人執業醫生協會（The Society of Chinese American Physician Entrepreneurs）和中美康復聯盟（Rehabilitation Care Consortium）的共同創始人。馮醫生擔任湘雅醫院、宣武醫院的客座教授和江西省海外醫療專家。
【中文解讀】
急性腦卒中的治療進展及卒中單元的廣泛建立使得卒中後存活率及預期壽命有所增加。然而，卒中仍是全球首位長期致殘的病因，改善卒中預後成為了許多國家首要的醫療目標。目前的策略主要是通過緊急溶栓和/或血管內介入治療結合有效的康復治療。卒中康復需要基礎與臨床研究的共同協作，才能將研究成果更好地實施於臨床。在過去的幾年裡，尤其是2016年，無論是基礎還是臨床研究領域，卒中康復和復原都取得了諸多可喜的進步。本文通過回顧這些研究進展，以期更好地識別、整合重要發現，進而轉化為未來可應用於臨床並獲益的治療幹預決策。於是作者團隊檢索了近5年（2012~2016年）平均影響因子＞3分的專業期刊中發表的關於卒中康復和復原的文章，完成了這篇綜述的撰寫。
【基礎研究方面】
一、血腦屏障
在尋找有效的神經保護劑過程中，研究人員試圖研究血腦屏障（BBB）找到修復功能障礙的新方法。Gurnik S等人研究了血管緊張素-2（Ang-2）在卒中引起的BBB功能障礙的具體機制。他們調查Ang-2對野生型和功能代償（GOF）小鼠BBB通透性的影響，發現內皮特異性表達Ang-2的試驗鼠出現了血管外周細胞覆蓋和內皮細胞（ECs）胞膜樣囊泡增加，以及BBB的滲透性增加的現象。在經歷了60分鐘永久性腦中動脈閉塞（MCAO）事件後，Ang-2表達小鼠（試驗組）較對照組野生型小鼠顯示較大梗塞灶和較高的BBB通透性。團隊而後用AKB-9785阻斷Ang-2表達，進一步證明Ang-2可有效改善BBB損傷後的功能缺陷。由此得出：Ang-2可能是在缺血性卒中過程中保護BBB完整性的潛在因素，為人類藥物研究提供了「新靶點」。
同樣被認作是保護BBB和減少神經元損傷的「新靶點」還有ADF（上皮特異性表達組成型活性突變體肌動蛋白解聚因子）。眾所周知，金屬蛋白酶-9（MMP-9）可能通過在缺血後的初始階段降解內皮細胞連接蛋白和基底膜介導BBB破壞。ADF轉基因小鼠被發現可能潛在地減少MCAO後60分鐘引起的MMP-9依賴性延遲BBB損傷。然而，Shi團隊闡明，雖然晚期發作（3-6小時後缺血再灌注損傷）的BBB損傷確實「怪罪」於MMP-9，但局部缺血後30-60分鐘內的早期，BBB滲漏損傷卻與MMP-9活性無關。這結論很重要，意味著早期BBB損傷可能會部分轉歸。
此外，Lou的團隊還研究了血管內微血管細胞如小膠質細胞修復受傷BBB的機制。研究表明P2RY12缺陷型小鼠未能閉合BBB漏洞。小膠質細胞可能參與了BBB修復。
二、神經元凋亡和自噬
Peng等人表明，FOXO3a是介導神經元凋亡的關鍵轉錄因子，並在神經元細胞死亡期間受組蛋白脫乙醯酶2（HDAC2）選擇性調節；Baik等人發現Pin1可通過Notch信號傳導神經元凋亡。在腦損傷的某一階段，自噬途徑的過度活化可作為一種神經元的保護機制。
三、microRNA在血管生成中扮演「新角色」
幾項研究表明，各種miRNA參與調節卒中後血管生成。例如，miR-107在MCAO後顯著上調，被抑制後缺血邊界區的毛細血管密度降低。此外，Caballero-Garrido的團隊、Chen的團隊還分別闡述了miR-155抑制劑縮小梗死體積，和miR-126對小鼠的神經恢復作用。Verma等還使用果蠅模型證明miRNA除了調節血管生成外，還是突觸信號傳導的調節因子，與神經細胞凋亡密切相關。
四、炎性複合物對炎症和神經損傷的作用
眾多炎性複合物中，兩個家族已證明涉及缺血性腦損傷：核苷酸結合寡聚化結構域（NOD）受體（NLR）家族和造血幹擾素誘導的核抗原（PYHIN）家族。Denes等人認為與野生型小鼠相比，NLRC4和AIM2敲除的小鼠更能抵抗局部腦缺血；Kaushal等敲除小鼠的NLRP1和caspase-1得到的試驗結論則有助於解釋引發卒中或腦損傷後的神經炎症和軸索變性的機制。
五、線粒體能量代謝
線粒體是保持細胞環境和能量生產的主要細胞器，在中樞神經系統中，神經元可以將其損傷的線粒體轉運到星形膠質細胞進行再循環。Hayakawa等發現，短暫性局灶缺血後，星形膠質細胞通過CD38和環磷酸腺苷（ADP）信號主動釋放功能性線粒體進入相鄰神經元，使其更加耐受缺血應激。更有趣的是，Chikka等人認為腸細胞的線粒體功能障礙可以激活潛在的神經保護性免疫途徑。這個「隔山打牛」理論支持了腸腦的串擾機制，也進一步說明了卒中後炎症可以由線粒體介導。Wang的團隊則更大膽地提出TDP-43線粒體可作為神經治療的新靶點。
六、幹細胞治療的基礎研究
最近，神經幹細胞（NSCs）已成為卒中模型移植細胞候選者。不幸的是，卒中急性期的內源性宿主環境可能影響NSCs移植的存活率。Wakai團隊發現，如果移植的NSCs在體外培養中進行缺氧預處理，則預處理組比非預處理組在腦出血中有更多的NSCs存活。
七、腦機治療
Capogrosso等人另闢蹊徑，他們繞過了修復腦損傷的嘗試，採用可以恢復患者行為功能的計算機創新技術。該團隊開發了一種腦脊髓界面系統。該系統可破譯來自運動皮層的信號，代替大腦控制腿部運動。將來有希望應用於皮層下梗死損傷功能的替代治療。
【臨床成果方面】
一、卒中康復指南誕生
2016年第一個「成人卒中康復指南」的出臺具有裡程碑意義。該指南由美國心臟協會/美國卒中協會發布，並得到了五個專業康復協會贊同。指南共提出了229項建議涉及41個專題，它的發布將更有效地指導今後的臨床治療。
二、運動功能康復治療的進展
經跨學科綜合手臂康複評估（ICARE）歷時12個月的試驗，團隊得出了意料之外且令人沮喪的結果：較高劑量的康復治療不一定會轉化為更好的康復效果。Lang等人的另一項上肢輕癱試驗進一步支持該觀點。看來，康復治療也需要循序漸進。
三、有關康複比例的研究
Prabhakaran和Bylow等的團隊先後發現卒中患者「康複比例」相對固定。Feng的團隊進一步認為皮質脊髓束病變負荷達到7.00cc以上，患者將無法有效恢復其運動功能且治療劑量與運動恢復程度無明顯相關性。
四、卒中後早期固定治療
Bernhardt等報導的國際多中心早期康複試驗（AVERT）III期研究認為早期「離床運動」方案可能是可行的。
五、幹細胞治療的前景
Steinberg等研究了18例骨髓來源間充質細胞手術移植的卒中患者，以測試其安全性和初步效果。所有患者均經歷一次或多次不良事件，其中包括6例嚴重不良事件，儘管未留後遺症。NIHSS平均改善為2分，小於MCID規定值4分，但運動功能（FMMF）量表的改善為11.4分，慢性卒中患者效果稍好。
六、顱腦與外周刺激的研究
經顱直流電刺激（TDCS）已成為非侵入性腦刺激的新途徑，也成為卒中恢復新治療手段的熱門話題。Chhatbar等通過八項已發表的研究以Meta回歸方法揭示了電流密度與運動障礙改善之間的劑量-反應關係：如果更高的電流證明是有效和安全的，它可能使tDCS對卒中恢復領域帶來深遠的影響。咽電刺激（PES）試驗是針對吞咽功能康復性治療的另一個手段的探討：儘管得出無差別的結論，但研究團隊認為這與電擊量較小有關。
在最後，作者強調卒中康復是一個充滿活力的科學領域。2016年是激動人心的一年，學者在基礎研究和臨床領域都有若干突破。2017年的研究關鍵點仍是：（1）更好地了解康復過程的病理及病理生理學因素，尤其是損傷後90天；（2）確定新目標「新靶點」；（3）利用腦可塑性機制最大限度地保護腦組織和恢復腦功能；（4）確保基礎和轉化研究緊密結合，極力解決臨床實踐中未滿足的要素；（5）通過協作、嚴謹、透明的研究以實現康復性卒中後治療。
【解讀專家】
趙傳勝 教授
趙傳勝，中國醫科大學附屬第一醫院神經內科教授、主任醫師、博士生導師，遼寧省特聘教授。中國醫師協會神經病學分會癲癇專業委員會委員；中華醫學會神經病學分會青年委員(2010--2014)；遼寧省醫學會神經病學分會委員，秘書（2010--2014）；遼寧省醫學會癲癇與腦電圖學組副組長；遼寧省細胞生物學學會神經創傷專業委員會委員；遼寧省中西醫結合學會腦心同治專業委員會副主任委員；全國中西醫結合學會腦心同治專業委員會常務理事；衛生部腦卒中篩查與防治工程中青年專家；美國神經科學學會會員。
研究方向: 腦缺血及癲癇後的神經修復；內源性神經幹細胞的調控及神經環路的建立
承擔3項國家自然科學基金面上項目, 2項國家自然基金國際交流項目，2項教育部課題，3項遼寧省課題，1項瀋陽市課題，科研經費總額達300餘萬元。Restorative Neurology and Neuroscience副主編；中華神經科學雜誌通訊編委, 英文編輯；中國實用內科雜誌編委；中國組織工程研究與臨床康複雜志編委；中國醫科大學學報英文編輯；中華醫學雜誌英文版審稿專家；中華神經醫學雜誌審稿專家；國家自然科學基金通訊評委。
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