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在正常細胞中，NF-κB信號通路在控制細胞生長，存活，應激反應和炎症中都具有重要作用，而在淋巴系統惡性腫瘤中，常常有導致NF-κB信號傳導異常激活的基因突變，這樣的惡性腫瘤細胞可以來自成熟B細胞發育的所有細胞階段，尤其在非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的侵襲性亞型中特別普遍。
最近，一些研究結果表明，不同的NF-κB通路和亞基在某些淋巴瘤亞型和骨髓瘤的致病性上具有顯著的作用，這就給我們提供了一個思路：通過認識NF-κB亞基在腫瘤前體細胞中的獨特生物學作用，可以用於針對性的開發新的靶向治療藥物，來抑制異常激活NF-κB通路，以達到治療目的。
所以，在這裡，我們就討論一下異常NF-κB活化在各種淋巴瘤中的作用，以及NF-κB亞基在腫瘤亞型發病機制中的潛在重要性。
NF-κB信號通路是指哺乳動物的轉錄因子NF-kB家族，這個家族主要有5個成員（亞基）：P50、P52、REL、RELA和RELB，它們的N端都具有一個Rel同源結構域（RHD，圖中藍色部分）。這個結構域有三個主要作用：
1、二聚化：這五個成員是通過互相結合形成二聚體來發揮作用的
2、核定位信號：促使二聚體複合物進入細胞核
3、結合DNA：二聚體複合物進入細胞核後，與靶基因的DNA結合，促進靶基因轉錄。
備註：①P50也被稱為NF-kB1，是P105的處理產物；②P52也被稱為NF-kB2，是P100的處理產物；③REL也被稱為cREL；④RELA也被稱為P65。
NF-KB信號通路的激活主要有兩個獨立的途徑介導：經典途徑和非經典途徑。
在沒有信號刺激時，大部分的NF-kB 二聚體都會與胞質中的抑制因子IκB蛋白結合，IκB蛋白上有一個錨蛋白區，可以使二聚體喪失活性，不傳遞信號。
當受到信號刺激後，抑制因子IκB蛋白被降解，NF-κB二聚體得到釋放，就可以進入細胞核，結合靶基因，促進靶基因轉錄。
抑制因子IκB蛋白的降解，主要依靠的是它的激酶IKK。當受到信號刺激時，IKK激酶被激活，激活後，會把抑制因子IκB蛋白磷酸化，再進一步泛素化，最後被降解。
而受到的信號刺激主要是細胞膜上的細胞表面受體傳遞的，經典途徑中，主要的細胞表面受體有：B細胞受體（BCR）、Toll樣受體和CD40。
非經典途徑，與經典途徑類似，都是通過釋放NF-κB二聚體，然後進入細胞核，結合靶基因，促進靶基因轉錄。
不同的是：
1、抑制因子不一樣，經典途徑中是IκB蛋白，非經典途徑中是P100（P100結構中包含了P52序列和IkB樣的錨蛋白區，所以可以抑制NF-κB二聚體活性，也可以經加工處理後變成P52，P52是NF-κB家族的5個成員之一）。
2、降解抑制因子的激酶不一樣。經典途徑中是IKK激酶（包含IKK-a、IKK-β 和IKK-γ），非經典途徑中是IKK-a和NIK（NF-kB誘導激酶），NIK激活IKK-α，後者將P100磷酸化加工處理為P52。
3、發出信號刺激的細胞表面受體不一樣，經典途徑中是：B細胞受體（BCR）、Toll樣受體和CD40；非經典途徑中是B細胞激活受體（BAFFR）、淋巴毒素β受體（LT-βR）和CD40。
值得注意的是：CD40可以同時激活兩種途徑，NIK已發現也激活經典途徑，所以，當解釋特定NF-κB誘導刺激的下遊效應時，可能需要考慮兩種途徑之間的潛在幹擾。
淋巴瘤的發病機制主要與細胞分化，增殖、生存等通路的失調相關，而NF-κB信號途徑存在所有這些功能，NF-κB信號途徑在許多淋巴惡性腫瘤中，可以被腫瘤微環境，病毒或NF-κB途徑中的基因突變激活，特別是基因突變，在過去十年中因為NGS的出現，其功能變得越來越清晰。
淋巴瘤和漿細胞惡性腫瘤起源於細胞分化不同階段的B細胞和漿細胞的惡性轉化。淋巴瘤亞型的異質性能通過生發中心B細胞亞型的顯著異質性反映出來。
從圖中可以看出：
伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）是暗區B細胞的腫瘤
濾泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma）和GCB-DLBCL起源於光區B細胞
ABC-DLBCL 起源於準備進行漿細胞分化的光區細胞
套細胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）源自抗原激活前B細胞
多發性骨髓瘤（Multiple myeloma）是一種真正的漿細胞腫瘤
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）起源於抗原受體「受損的」的亮區B細胞
縱隔大B細胞淋巴瘤（Mediastinal large B cell lymphoma）來自亮區分化B細胞
邊緣帶淋巴瘤（MZL）來自GC後邊緣區的記憶B細胞
不同階段的細胞，其NF-kB途徑也不一樣，用到的亞基也不一樣。
DLBCL在B-NHL中約35％，是在形態學，遺傳學和臨床上都具有異質性的疾病。DLBCL亞型根據它們的細胞來源（COO）通常分為，GCB-DLBCL，ABC-DLBCL和未分類3種亞型，與GCB-DLBCL和未分類的DLBCL相比，ABC-DLBCL亞型與不利的預後相關，並且提示疾病過程更具侵襲性。
ABC-DLBCL
在ABC-DLBCL中，超過80％的病例顯示基因突變導致NF-κB活化異常，這也被認為是ABC-DLBCL的標誌。最開始的時候，是在BCR受體（CARD11，CD79A，CD79B）和Toll樣受體（MYD88）信號通路的調節因子，還有NF-κB通路的負調節因子（TNFAIP3）中檢測出基因突變，這些突變可導致NF-κB活化失調。
後來，在其他NF-κB途徑成員中也發現了基因突變導致NF-κB組成型激活.
最近，在ABC-DLBCL中鑑定出致癌BCR信號超複合物（MyD88-TLR9-BCR），而且已被證明可激活NF-κB。該複合物通過將BCR，CD79a，CD79b，MyD88和相關蛋白（包括IKK）聚集在溶酶體膜上，來促進信號傳導和幹擾，以允許下遊信號通過NF-κB進行傳遞，具有MyD88-TLR9-BCR超複合物的腫瘤通常與依魯替尼對BCR信號通路抑制的敏感性相關。
GCB-DLBCL
在GCB-DLBCL中，僅有一小部分顯示NF-κB活化，基因突變主要發生在具有MYD88 L265P和CD79B突變的ABC-DLBCL相關子集MCD中，和具有BCL6融合、NOTCH2和TNFAIP3突變的相關子集BN2中，BN2子集包括ABC型，GCB型和非分類DLBCL三種。
MCD亞型(MYD88+CD79B突變)：96%都是ABC亞型
BN2亞型(BCL6融合突變+NOTCH2突變)：41%ABC亞型，19%GCB亞型，40%無法分類
N1亞型(NOTCH1突變)： 95%都是ABC亞型
EZB亞型(EZH2突變+BCL2易位突變): 88%都是GCB亞型
在DLBCL中，絕大多數突變都激活的是NF-κB經典途徑，只有約10％的DLBCL病例中觀察到突變導致非經典途徑異常激活，而且在ABC-DLBCL和GCB-DLBCL亞型中都有發生。
值得注意的是，約25％的病例顯示p52易位至細胞核，表明非經典途徑在DLBCL發病機制中具有更廣泛的作用。突變經常發生TRAF2和TRAF3基因上，這兩個基因的功能主要是誘導NF-κB激酶（NIK）降解，NIK降解後就無法釋放NF-κB，因此限制了非經典途徑的激活；而且，小鼠模型中也已證實異常NIK活性在驅動DLBCL淋巴瘤形成中也發揮作用。
原發中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）是一種結外非霍奇金淋巴瘤（NHL），腫瘤定位於腦、軟腦膜、眼和脊柱等，治療區別於普通NHL，發病率約佔全部原發腦腫瘤的2%，老年人多見。
90% 的PCNSL的病理類型是瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL)，其餘少見的包括T細胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤等。大部分的PCNSL被認為是活化中心B細胞來源，一系列全外顯子測序證實，在PCNSL中出現NF-kB信號通路相關基因的突變。
其中大多數是在在ABC DLBCL中常見的突變，例如，MYD88基因突變，尤其是L265P位點突變，在PCNSL病例中約佔55％，CD79B突變發生在約40％的PCNSL中，重要的是，這些突變在PCNSL中的發生頻率要高於ABC-DLBCL。
有趣的是，在中樞神經系統復發的DLBCL（繼發性CNS DLBCL）中很少出現MYD88和CD79B基因突變，這表明，至少在在遺傳水平上，PCNSL的發病機制可能並不是高度依賴於NF-κB信號途徑的活化。
此外，NF-κB途徑還有一些發生率較低的基因突變，也在PCNSL中能夠檢測到，例如，CARD11基因突變發生在約16％的PCNSL中，TNFAIP3基因突變在約3-15％的PCNSL中檢測到等等。
MCL是一種罕見的B-NHL亞型，其特徵是具有侵襲性的臨床反應。MCL的細胞來源被認為是活化的成熟B細胞，沒有或幾乎沒有IgV高突變。雖然目前尚不清楚顯示NF-κB活化和/或NF-κB途徑中基因突變的MCL病例的比例，但似乎與DLBCL類似，MCL病例可能同時具有經典或非經典NF-κB途徑激活。
值得注意的是，研究表明，對BCR抑制劑敏感的MCL細胞系顯示經典NF-κB途徑的激活，不敏感的細胞系顯示出非經典途徑的激活。
約15％的MCL患者中出現上遊調節因子TRAF2和BIRC3的基因突變。有趣的是，激活非經典途徑的MCL系對IKKβ的藥理學抑制敏感，而IKKβ是經典途徑的激活因子，該發現表明MCL中兩種途徑之間可能會相互串擾。
如果MCL細胞來源確實是活化的前GCB細胞，那麼可以推測，在GC反應之前，B細胞活化需要c-REL參與，所以c-REL可代表MCL發病機制中的關鍵NF-κB亞基。
MM是漿細胞侵襲性腫瘤，多種基因突變引起各種原癌基因或腫瘤抑制基因的失活或表達失調，從而促進MM發病。
通過骨髓微環境的信號，發現80％左右的病例觀察到RELA和RELB的易位至細胞核，說明在MM中經典和非經典途徑都可以被激活。
約70％的突變發生在非經典途徑中，包括MAP3K14（編碼NIK）、CD40和LTBR（編碼淋巴毒素-β受體）的擴增和易位，TRAF3 / TRAF2和cIAP1(BIRC2/3)的缺失或失活突變，所有這些改變都會導致NIK的異常表達，而NIK是非經典途徑的激活因子。
約30％的突變發生在經典途徑的中，包括經典和非經典途徑的共同表面抗原CD40，還有CYLD，TACI和NFKB1（編碼p105 / p50）等。
出人意料的是，異常表達NIK（非經典途徑激活因子）的MM細胞系中，也發現了經典途徑的激活，所以，在具有基因突變的情況下，兩種NF-κB途徑都可以被激活並促進MM中的腫瘤細胞生長，未來的工作將確定NF-κB途徑（或其下遊亞基）的抑制在多大程度上足以幹擾MM腫瘤細胞生長，或者是否需要功能性的消除兩種途徑。
值得注意的是，由於c-REL亞基的不會出現在PC和MM，所以，以抑制經典途徑開發的治療策略可以集中在RELA / P50。
NF-κB信號通路的異常激活也發生在一些惰性淋巴瘤中。CLL是老年人的非霍奇金淋巴瘤，已知NF-κB途徑的激活參與CLL發病機制，此外，編碼腫瘤抑制miRNA的表觀遺傳修飾和異常甲基化也會激活CLL中的NF-κB信號通路。
雖然已經在CLL中確定了經典和非經典途徑中的廣泛基因突變（包括MYD88，NFKBIE和BIRC3），但這些突變發生頻率較低，研究發現經典途徑中的亞基RELA與氟達拉濱耐藥性有關。
90％以上的巨球蛋白血症（WM）具有MYD88 L265P突變，說明經典途徑激活在WM有至關重要的作用。
NF-κB途徑異常激活，是霍奇金淋巴瘤（HL）的標誌，大部分HL病例與EB病毒感染（EBV）相關，其基因組編碼LMP1，是一種有效的NF-κB活化劑。
在HL中，基因突變主要發生在經典途徑中，一小部分亞型中發現非經典途徑基因突變，研究發現HL中通過CD30，CD40和LMP1的傳導信號，經典和非經典途徑都被激活了，似乎在HL中，兩種NF-κB途徑的異常活性都參與疾病機制。同樣類似的還有脾邊緣區淋巴瘤和黏膜相關淋巴細胞淋巴瘤（MALT）。
雖然在人類中，Burkitt淋巴瘤通常不與異常的NF-κB活化相關，但是，通過研究一種MYC驅動的Burkitt樣疾病的小鼠模型，發現Burkitt淋巴瘤的發生可能歸因於單個NF-κB亞基，即c-REL，這為解釋單個NF-κB轉錄因子的功能提供了進一步的理論依據。
NF-κB途徑的異常活化在淋巴惡性腫瘤的發病機制中的關鍵作用已經明確，鑑定異常NF-κB信號傳導的過程中的基因突變可作為用於這些疾病的治療策略。
BCR信號通路中Bruton酪氨酸激酶（BTK）上遊的基因突變可以通過BTK的小分子抑制劑依魯替尼進行治療，BTK可以抑制阻斷經典NF-κB途徑的激活。
然而，在CLL和MCL中發現了BTK蛋白的突變，這賦予了腫瘤細胞抗藥性，限制了藥物的功效，需要找到替代的治療策略。
蛋白酶體抑制劑可阻止經典NF-κB抑制劑IκBα的降解，有助於它們的治療。第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米被發現在治療難治性MM中非常有效。然而，在MM細胞中，觀察到硼替佐米也可以誘導經典的NF-κB的活化，提示硼替佐米誘導的MM細胞毒性不能完全歸因於經典NF-κB活性的抑制。
類似地，目前尚不清楚在何種程度上的NF-κB的抑制有助於硼替佐米介導的細胞毒性在MCL中的作用。然而，硼替佐米目前被用於MM和MCL的一線治療。
在DLBCL中，硼替佐米聯合化療在ABC-DLBCL的治療上取得初步成功，但在GCB中不行。
IKKβ活性的小分子抑制劑在許多體外實驗中可以抑制經典途徑，然而臨床試驗中顯示它們的毒性使它們不適合於治療用途。
蛋白水解的嵌合體（PROTAC）是一類新的化合物，利用泛素蛋白酶體途徑的功能，選擇性地降解蛋白，是一種靶向治療方法。在伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、MCL 顯示，獨立使用PROTAC可以降解淋巴惡性腫瘤中BRD4。
最近研究發現，在依魯替尼敏感和耐藥的淋巴瘤細胞系中，BTK成功的被PROTAC介導至靶點，對於BTK耐藥的淋巴瘤來說，這可能是有希望的靶向治療策略。在這項研究中證實，PROTAC可以降低使用依魯替尼治療時其他激酶的脫靶效應。總體而言，迄今為止關於PROTAC的研究證明了這種方法的範圍為胞內蛋白，因此可以用於特異性的針對下遊NF-κB亞基或效應蛋白。
越來越多的證據表明，在某些淋巴惡性腫瘤中，NF-κB信號傳導途徑的異常激活的致癌作用可以由不同的下遊效應物介導。這些效應物包括經典和替代的NF-κB途徑，以及單獨的NF-κB轉錄因子以及它們的靶基因，這種選擇性可用於開發更具體的NF-κB抑制療法。了解單個NF-κB亞基在腫瘤細胞和腫瘤微環境細胞中的作用有可能為新的治療策略的發展提供信息。
目前用於抑制異常NF-κB信號傳導的治療方法缺乏特異性。NF-κB活化實際上在每種細胞類型中起作用，所以，如果使用全局NF-κB抑制劑治療，可能導致全身毒性，這也限制了它們的可用性和功效。
為了開發針對異常NF-κB活性的更有效的療法，同時避免全身毒性，需要選擇惡性腫瘤內致癌的NF-κB信號途徑的特定成分，進行針對性研究。
文獻來源：
Kennedy R , Klein U . Aberrant Activation of NF-κB Signalling in Aggressive Lymphoid Malignancies[J]. Cells, 2018, 7(11).
Rubenstein J L . Biology of CNS lymphoma and the potential of novel agents[J]. Hematology, 2017, 2017(1):556-564.