自抗凝透析器及膜表面抗血小板吸附
肝臟和腎臟被譽為人體內兩大汙物處理工廠，負責清除人體運行產生的或外來毒素。如果腎臟發生病變，無法將毒素排出體外，就會引發尿毒症。
而透析器又稱「人工腎」，是幫助腎病患者完成血液透析的核心部件。透析時產生的凝血反應是長期困擾患者和醫生的難題：如果透析過程中不注射肝素，就會發生嚴重的凝血反應，而注射了肝素則會加劇出血風險。
中科院寧波材料技術與工程研究所研究員劉富團隊日前在自抗凝透析器研究方面取得系列進展，相關論文Preparation and evaluation of a self-anticlotting dialyzer via an interface crosslinking approach發表在膜領域國際權威期刊Journal of Membrane Science上。
精準分離中小分子廢物
資料顯示，中國慢性腎病患者高達1.2億人，已發展成終末期腎病患者數量為200萬；但目前僅有30多萬人接受透析治療，治療率僅為15%，遠低於歐美國家的90%。
治療尿毒症的主要方式目前有血液淨化與腎臟移植兩種。由於腎源急缺，中國尿毒症患者的腎臟移植率不足1%，而且腎源急缺的難題難以在短期內解決，因此血液淨化成了治療尿毒症的主要手段。
透析器通過一定的過濾作用進行血液淨化，替代或者部分替代腎臟功能。劉富在接受《中國科學報》記者採訪時介紹說，透析器由1萬根以上的中空纖維膜組成，有效過濾面積為1到2平方米，接近於人體腎臟血管總濾過面積。其中每根中空纖維膜的內徑為180～200微米，壁厚為30～50微米，從內壁到外壁分布有納米到微米級的微孔，從而起到過濾作用——即清除血液中的中小分子毒素和多餘的水分，而保留血液中的大分子物質及血細胞等。
正常工作的腎臟主要功能之一是排出人體代謝產物中小分子物質，比如相對分子量尿素60、肌酐113、尿酸168，以及中分子物質，比如相對分子量菊粉5200、β2-微球蛋白11800等；同時需要保留人體中的大分子蛋白等有益物質。
「這主要依靠腎臟中腎小球的過濾作用實現。」劉富介紹說，「透析器中則主要通過膜微孔結構調控來清除中小分子，但是目前的聚合物中空纖維膜對中分子的清除效率不高，難以與人體腎臟精準的分離相比。」
為解決這一問題，該團隊通過熱力學耦合動力學梯度調控技術，將聚合物微孔膜的孔徑控制在2～4納米，從而實現中小分子的精準分離。
探索無肝素透析
談到自己最初對透析膜研究產生興趣的原因，劉富回憶說，這要追溯到16年前的2002年，當時他正在浙江大學攻讀博士。
「導師徐又一教授是國內最早研究聚丙烯膜人工肺的專家，在一次談話中得知徐老師的父親在醫院接受血液透析，面臨著是否注射肝素的難題。」劉富解釋說，「如果透析過程中不注射肝素，就會發生嚴重的凝血反應，而注射了肝素則會加劇出血風險。當時，徐老師就意識到血液透析膜生物相容性的重要性，但國內的研究條件還不具備。」
劉富心裡一直暗暗記著這個課題，想以後有機會一定好好研究一下。結束了在英國倫敦帝國理工學院的博士後研究後，劉富回到中國科學院寧波材料所工作，2014年開始將自己在聚合物微孔膜方向的研究從水處理領域延伸到血液淨化領域。
作為體外血液循環接觸材料，透析膜與血液接觸時容易發生特異性或非特異性相互反應，也就是血液相容性。通常血、膜接觸後容易發生凝血異常、血小板黏附和活化等，也就是俗稱的血栓現象。
「因此需要對膜的表面進行抗凝修飾，前期的研究中，我們主要通過膜表面PEG化、兩性離子化、肝素化以及類肝素化修飾，探索了聚合物微孔膜表面的抗凝機制，為自抗凝透析器的研製奠定了基礎。」劉富表示。
這其中最難突破的關鍵技術，是如何在一萬根以上內徑不到200微米的中空纖維膜狹小局限空間的內壁上實現抗凝修飾。據介紹，目前常用的共混技術，無法達到自抗凝的效果，且存在共混分子的遷移風險。而常規的表面接枝技術無法實現狹小內孔的修飾。
「通過界面交聯及流控技術，我們嘗試首先將改性溶液在透析器中進行內循環，通過微溶脹、吸附及交聯過程將具有序列分布的抗凝分子修飾在膜內壁，從而實現了自抗凝透析器的製備。」這一想法誕生在2015年，最終團隊花費了近4年的時間將其實現。
新型自抗凝透析器
自從意識到血液透析膜屬於典型的「卡脖子」技術之後，劉富團隊加強了對血液透析膜從基礎研究、關鍵技術到產業的全鏈條研究。2012年，他們在國內首次提出了生物基聚合物微孔膜用於血液透析的概念；2016年首次通過界面交聯技術對聚合物微孔膜進行表面親水及抗凝修飾，搞清了聚合物膜的抗凝機制；2018年將該技術首次在臨床用的透析器上獲得了突破，進一步結合流控技術實現了整支透析器的抗凝修飾，為下一步的無肝素透析臨床應用奠定了基礎。
所謂自抗凝透析器，指的是自身具有抗凝特性的透析器，主要是在聚合物，比如聚碸或聚醚碸中空纖維膜的內壁上，通過流控技術修飾了抗凝分子基團，包括乙烯基吡絡烷酮、磺酸基團和羧酸基團。而常用的聚碸或聚醚碸中空纖維膜透析器，由於僅共混添加了一種親水分子聚乙烯基吡絡烷酮，血液相容性差，在透析過程中仍需注射肝素，而長期肝素使用，又會誘導血小板減少症等，並且共混分子存在遷移到血液內的風險。
自抗凝透析器因為通過界面交聯的技術在膜表面修飾了具有基團序列分布的抗凝分子，一方面可以改善現有透析器的血液相容性，比如活化部分凝血活酶時間APTT提高10倍以上，減少肝素依賴症；另一方面也可以避免外界分子向體內遷移的風險，對於真正實現臨床意義的無肝素透析，具有重要應用價值。
目前，劉富正在積極與醫院和企業間進行協同合作研究，希望能早日將自抗凝透析器推向臨床應用。「未來，希望在人工肝、人工肺等人工臟器方向，以及汙水淨化、油水分離和海水淡化等方向進行研究。」
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.memsci.2018.05.056
（原載於《中國科學報》 2018-08-10 第8版 健康)