隨著抗凝研究的進展，新型口服抗凝藥物（NOAC）在臨床中的應用日趨廣泛，尤其是在房顫卒中預防領域中已替代華法林，成為首選藥物。
目前臨床較為常用的NOAC有阿哌沙班、利伐沙班、達比加群等，確實，與華法林相比，NOAC存在著眾多優勢，其中之一就是藥物間相互作用相對較少。需要注意的是，「少」並不意味著「無」，而且那些「相對較少」的藥物間相互作用可能會明顯改變NOAC的抗凝活性，導致抗凝過度或不足的非預期結果。
那麼究竟哪些藥物容易與NOAC發生相互作用呢？
對此，美國心臟病學會發布了線上會議——ACC.20/WCC Virtual，Geoffrey D. Barnes教授就NOAC的藥物間相關作用發表了精彩演講，同期由 JACC 發布。接下來就讓小編帶大家一睹為快吧。
兩個關鍵點：P-gp和CYP450
基於藥代動力學的藥物相互作用是藥物間相互作用的主要方式之一。在梳理NOAC的藥代動力學時，發現在吸收、分布、代謝、排洩這四個步驟中，P-pg（Permeability Glycoprotein，P糖蛋白）和CYP450（細胞色素450家族）在NOAC的體內過程中起著關鍵性作用。
■P-gp
P-gp是一種跨膜糖蛋白，具有能量依賴性「藥泵」功能，能將許多不同的化合物轉出細胞外，保護細胞免受外來有害分子入侵，堪稱一個守護細胞的保安。P-gp主要分布於腸黏膜、肝細胞及腎小管上皮細胞表面，能減少NOAC的腸道吸收和促進NOAC的膽汁及尿液排洩。
因此抑制P-gp活性的藥物會增加NOAC的血藥濃度、增加出血風險，反之則會降低NOAC的血藥濃度、導致抗凝不足，特別是對達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和Xa因子抑制劑Betrixaban而言這種相互作用尤為明顯（見圖2）。
■CYP450
CYP450是一組混合功能氧化酶，參與藥物代謝的一相反應，促進藥物的活化、滅活和排洩。在CYP450家族中，CYP450 3A4的底物最多，約佔全部藥物的50%，是最重要的CYP450酶之一。
對於NOAC而言，達比加群是不經過CYP450代謝，而利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等活性藥物則主要經過CYP450滅活。因此CYP450 3A4誘導劑會促進其滅活，導致抗凝不足，反之CYP450 3A4抑制劑則會增加其抗凝活性及出血風險。
需要強調的是，不同NOAC經CYP450代謝比重是不一樣的，其中利伐沙班經CYP450代謝比重最大，加上肝內非酶水解比例可達50%，而阿哌沙班和依度沙班則分別為20%和<4%。
當然除了P-gp和CYP450以外，還有其他的蛋白，如BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）和OATP（有機陰離子轉運多肽）等外排型轉運體也介導了部分NOAC的體內過程。
經過上述途徑，最終NOAC經尿液和膽汁/糞便排出體外，其中不同NOAC在這兩種排洩途徑中所佔的比例並不一樣，比如阿哌沙班及其代謝物中75%是經膽汁/糞便排洩，另外25%則經尿液排洩。
不經意的用藥陷阱
了解上述內容對我們預判NOAC的藥物間相互作用十分重要。接下來，我們來看一下NOAC常見的藥物間相互作用，這裡介紹幾個心內科需要重點關注的藥物。
■胺碘酮
胺碘酮，堪稱一類萬能的抗心律失常藥物，應用十分普遍。它主要經CYP450 3A4和CYP2C8代謝，同時也是CYP450 3A4和P-gp的抑制劑。
有限的臨床研究發現胺碘酮能夠增加達比加群和利伐沙班的血藥濃度，尤其是在腎功能不全的患者中。因此在這部分人群應儘可能避免應用。
■決奈達隆
決奈達隆，結構上與胺碘酮相似，具有與胺碘酮類似的電生理特性，因不具有碘從而避免了碘引起的不良反應。它同樣也是CYP450 3A4和P-gp的抑制劑，能夠顯著增加達比加群的血藥濃度，尤其是對於中-重度腎功能受損的患者中，因此在肌酐清除率（CrCl）＜50ml/min患者中，應避免與達比加群合用。
雖然決奈達隆能夠增加Xa抑制劑的血藥濃度，但是否能夠轉化為臨床出血風險尚不明確，目前一般建議患者的CrCl在 15-80ml/min時，應避免決奈達隆與利伐沙班聯用，以及在腎功能不全患者中聯用決奈達隆時應將依度沙班減至半量。
■非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑
地爾硫卓和維拉帕米是非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，是CYP450 3A4的輕-中度抑制劑，也是P-gp的底物。
在達比加群前應用短效維拉帕米會顯著增加達比加群血藥濃度，因此當CrCl＜50ml/min應避免聯用。同樣的，地爾硫卓也能夠增加利伐沙班的血藥濃度，患者CrCl＜50ml/min應避免聯用。
■其他
另外還需要特別強調的是，FDA建議阿哌沙班和利伐沙班應避免與P-gp和CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉及苯巴比妥等）聯用。
並表示對於所有的NOAC，避免與其他酶誘導劑（如撲米酮等）合用可能是合理的。
如果不可避免，該怎麼辦？
假如臨床上確實需要聯合表1中的藥物，那麼抗凝該如何抉擇呢？
這時還是建議將NOAC調整為華法林，雖然與NOAC存在相互作用的藥物大部分也會對華法林的藥代動力學有影響，但是華法林可以根據國際標準化比值（INR）動態調整劑量，維持合適的INR範圍，從而保證療效和安全。
參考文獻：
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