5-羥色胺症候群——神經科醫生不可不知的用藥陷阱

作者：黃渤 邱樹衛

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從兩個病例開始：

CASE 1

76歲的女性患者，有10年的帕金森病史，目前服用MAO-B抑制劑雷沙吉蘭1mg qd，患者近4天以來錯誤服用雷沙吉蘭1mg qid後，出現精神異常（錯亂、激越）、間斷意識喪失。送入急診後，患者心率增快，發熱37.7℃，血壓劇烈波動，並出現嚴重的情緒激動、肌強直和不同於以往PD的雙側肢體震顫，WBC 11.5×10^9/L，CK 195U/L^[1]。

CASE 2

72歲的男性患者，有13年的帕金森病史，目前服用雷沙吉蘭1mg qd，近期因「抑鬱症」開始服用帕羅西汀20mg qd，後患者出現精神錯亂，發熱38.4℃，大量出汗、過度換氣，以及不同於原有PD特徵的四肢震顫，WBC 11×10^9/L，CK 1000IU/L^[2]。

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以上兩個病例都被診斷為「5-羥色胺症候群」，什麼是5-羥色胺症候群呢？顧名思義，是由於體內5-羥色胺過多引起的。因為5-羥色胺又名血清素（serotonin），因此很多地方又叫做血清素症候群（serotonin syndrome, SS）。

這是一種用藥產生的，有可能危及生命的嚴重不良反應。它通常出現在用藥後24h內^[3]，表現為精神狀態改變、自主神經過度活動和神經肌肉異常的三聯徵^[4]，其中精神狀態改變包括焦慮、躁動、錯亂、激越等，自主神經過度活動包括發熱、心動過速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等，神經肌肉異常包括震顫、反射亢進、肌強直、陣攣等^[5]。實驗室檢查常可見WBC、CK升高^[3]。

由於其後果的嚴重性，FDA曾專門發布警告，中國《帕金森病治療指南》、《帕金森病抑鬱、焦慮及精神病性障礙的診斷標準及治療指南》也均有提及^{[6, 7]}。

5-羥色胺症候群如何發生？

眾所周知，5-羥色胺是人體內調節情緒、情感的重要神經遞質。抑鬱、焦慮的病人往往體內5-羥色胺水平降低，對這些病人，臨床上常使用一些增加5-羥色胺水平的藥物。比如，SSRIs抑制突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，SNRIs、三環類藥物（TGAs）抑制對5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝取，這些藥物都會顯著增加5-羥色胺水平。

單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑則是常見的帕金森病治療藥物之一，MAO催化體內單胺類物質（包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等）代謝。MAO分為A、B兩種亞型，其中負責紋狀體多巴胺代謝的主要是MAO-B。司來吉蘭、雷沙吉蘭這類藥物在小劑量時有較好的選擇性，主要抑制MAO-B，減少紋狀體多巴胺的降解，起到治療PD的作用。但劑量過大時，就會失去選擇性，不光抑制MAO-B，還抑制MAO-A，在減少多巴胺降解的同時，也增加5-羥色胺的水平^{[1, 8]}。另外，和其他增強5-羥色胺的藥物聯用時，兩種機制共同作用下，也會顯著增加5-羥色胺水平^[8]。這兩種情況突觸間隙裡5-羥色胺過量，過度激活突觸後膜上的5-羥色胺受體，就導致了5-羥色胺症候群發生。

雖然由MAO-B抑制劑和SSRIs聯用引起的5-羥色胺症候群嚴重且最為常見^[9]，但需要注意的並不僅是這兩種藥物。理論上所有增強5-羥色胺能的藥物都有可能引起5-羥色胺症候群，包括曲普坦類^[10]、阿片類^[11]、利奈唑胺^[12]等均有過相關報導，我們將其中較為常見的整理如下（表1）:

5-羥色胺症候群如何診斷？

5-羥色胺症候群有Sternbach、Radomski等多套診斷標準，其中敏感性、特異性都比較高的是Hunter標準（表2）：

5-羥色胺症候群主要的鑑別診斷是抗精神病藥物惡性症候群（Neuroleptic malignant syndrome，NMS），NMS是由抗精神病藥物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奧氮平等阻斷多巴胺受體引起的，兩者症狀相似，都會出現精神異常、發熱、出汗。主要區別在於5-羥色胺症候群多持續不超過24h，而NMS病情發展長達數天到數周。症狀上5-羥色胺症候群出現陣攣、震顫、嘔吐、腹瀉，NMS則表現為嚴重的運動遲緩、鉛管樣肌強直^{[9, 14]}。

5-羥色胺症候群如何處理？

一旦發生，應立刻停用5-羥色胺能藥物，觀察生命體徵並予以吸氧、補液等支持治療，發熱者予以物理降溫，激越或痙攣者可以使用苯二氮卓類藥物鎮靜，一般症狀較輕的24h內就可以恢復。中重度患者則可能還需要使用5-羥色胺受體拮抗劑，目前較多使用的是賽庚啶，推薦起始12mg口服，之後每小時2mg直到起效^[3]。

5-羥色胺症候群如何預防？

5-羥色胺症候群重在認識和預防，要儘可能避免多種5-羥色胺能藥物聯用，特別是常見的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs、阿片類、曲普坦類這些藥物。如果需要使用則應該注意藥物洗脫期。SSRIs中氟西汀半衰期最長，加上其代謝產物半衰期可長達2.5周，因此，一般認為氟西汀停用5-6周後才可以使用MAOIs，而西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林等半衰期較短，需要停藥後至少2周，司來吉蘭的藥物洗脫期也在2周左右^[15]。

總之，5-羥色胺症候群是一種由於用藥引起的，導致5-羥色胺受體過度激活，影響精神狀態和生理功能，嚴重時可能致命的疾病。儘管多種藥物都可能引起，但對神經科醫生來說，尤其要注意避免MAO-B抑制劑（司來吉蘭，以及即將上市的雷沙吉蘭）與SSRIs、SNRIs、TGAs等幾類藥物聯用，以防止5-羥色胺症候群的發生。

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