5-羥色胺(5-HT，又稱血清素)是一種血管收縮物質，廣泛的參與了如血管功能、止血、肝再生、腸動力、胰島素分泌、免疫反應等生理過程。脊椎動物的5-HT能信號系統非常複雜。5-HT生物合成和代謝過程中，色氨酸羥化酶(TPH)是催化合成5-HT (5-HTP)的起始和限速酶(圖1)。
但在當時稱為TPH(現在稱為TPH1)基因消融小鼠中發現，大腦內的5-HT含量卻在正常水平，揭示了第二種異構體TPH2的存在。後來發現TPH有兩種分型——TPH 1和TPH 2，他們是兩種高度同源的蛋白質，但動力學性質和組織分布卻不同。TPH2主要表達於腦幹中縫神經元和腸道肌腸層神經元，被認為是5-HT中樞神經遞質池的來源；而大多數血液中的5-HTP是由胃腸道表達TPH 1的ECs合成的，儲存在血栓性細胞密集顆粒中，在活化部位的血小板釋放發揮其調節激素作用。TPH 1也存在於其他外周組織，如胰腺、脂肪和肺，松果體等。
過去，針對5-HT系統的藥物僅僅針對5-HT轉運體和受體，主要用於治療抑鬱症、精神病和偏頭痛等中樞症狀。然而，由於5-HT系統二重性的發現，使其成為了一種新型的藥物治療的靶點。關於TPH2已有很多的研究綜述，因此，本文重點介紹了TPH1抑制劑藥物開發的最新成果以及臨床研究變情況。
TPH1抑制劑的研究歷程
早在TPH分型發現前，就有許多非特異性的TPH阻斷劑就有報導，如多巴胺衍生的四氫異喹啉類的Salsolinol和 Tetrahydropapaverine；食物中致癌的雜環化合物Trp-P-1 和 Trp-P-2，苯丙氨酸的衍生物分克羅寧(PCPA)和苯乙炔苯丙氨酸(PEPA)。PCPA曾經用於治療類癌症候群和化療引起的嘔吐，但因為中樞的副作用(CNS)而被放棄，PEPA是另一種更強效的TPH抑制劑，對苯丙氨酸羥化酶(苯丙酮酸尿症是由於缺乏此酶引起的)和酪氨酸羥化酶(缺乏會引起多巴反應性肌張力障礙)的抑制活性較低，但因為靜脈注射後的影響中樞5-HT的作用而限制了它的臨床應用前景。
自從2003年TPH異構體的分來以來，學術界和製藥業一直致力於將TPH 1作為一個新型的藥理靶標研究，而一系列TPH抑制劑，治療5-HT相關疾病新型小分子化合物的專利數量也在不斷增加(表1)。
Lexicon Pharmaceuticals率先發現和表徵一系列抑制胃腸道的5-HT生物合成的新型的苯丙氨酸衍生物。這類抑制劑主要在腸道的ECs發揮作用，實現了對外周5-HT的抑制，而且無法穿透血腦屏障，不影響中樞的TPH2。
由於活性位點的TPH1與TPH2兩種酶之間具有非常高的同源性，迄今為止開發的抑制劑大多是非選擇性的，會同時阻斷TPH1和TPH2。
Lexicon開發的TPH抑制劑主要同TPH構型中色氨酸結構結合，阻斷外周的5-HT。其中LX-1031，LX-1033可以抑制外周的5-HT，不能通過血腦屏障，不影響中樞的5-HT功能，也成為第一批進入臨床試驗的腸易激症候群(IBS)的治療藥物。同時，LX-1032，即Xermelo(Telotristat ethyl，特羅司他乙酯)，2017年由FDA批准與生長抑素類似物(SSA)聯合用於治療成人類癌症症候群引起的腹瀉，特羅司他乙酯也是首個被批准用於治療類癌綜合症(Carcinoid syndrome)的口服藥物。
同時，Karos製藥公司採用了一種基於結構的設計方法，進一步發現了一批新型的外周TPH抑制劑(KAR5585,KAR5417)。這些基於螺旋環脯氨酸的TPH 1抑制劑沒有類苯丙氨酸特徵性結構，在動物實驗中取得成功後，目前已進入I期臨床研究。
最近的研究者通過高通量、虛擬篩選的方式在傳統中藥大黃中發現了1-愈創木酚素(1-galloypedunculagin，mol002291)，這種分子具有選擇性抑制外周TPH 1的作用，可以降低結腸5-HT含量，減輕體內臟痛覺過敏。
5-HT在外周器官中的作用及治療意義
2.1 癌症
多項研究發現，5-HT通過影響癌細胞生長、血管生成，癌細胞的分化和遷移等方式促進腫瘤的發生進程。其中最為突出的例子就是神經內分泌腫瘤(NETs)(胃腸道、胰腺和支氣管腫瘤的遺傳和臨床異質型)。在不同激素介質和血管活性胺的全身釋放時，NETs能夠誘發腹瀉、皮膚潮紅、氣喘、支氣管狹窄、心臟瓣膜疾病和腸繫膜纖維化等一系列症狀，稱為類癌症候群(Carcinoid syndrome)。這些主要是由於轉移性類癌高表達的TPH 1，使得5-HT過度分泌進入循環，因此，類癌症候群成為FDA批准的口服小分子靶向TPH 1抑制劑——特羅司他乙酯的首個適應症。
5-HT在NETs的高合成活性，可以通過使用TPH抑制劑和7-羥色氨酸來抑制(圖1)。這一思路在體外實驗中得到證實，但到目前為止還沒有在體內研究的發表。
TPH 1升高和5-HT降解酶MAO-A表達過低導致的5-HT水平升高，在胰腺癌導管癌(PDAC)中也有發現。此外，惡性乳腺癌的發生發展過程也伴隨著TPH 1表達的增加、5-HT的產生增加、5-HT受體表達和信號的改變帶來的細胞惡性增殖。在三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB231中可以觀察到TPH1的高表達，在給予5-HT，癌細胞增殖會進一步增加。有報導稱TPH1抑制劑LP-53401在體外試驗中可以破壞乳腺癌起始細胞的活性。
5-HT不僅是腫瘤細胞的靶點，而且也腫瘤浸潤的巨噬細胞的靶點。在TPH 1缺乏小鼠模型中上5-HT生成減少，導致血管生成抑素的生成增加，從而抑制腫瘤血管的生長，所以外周5-HT可作為治療多種癌症的靶點，TPH抑制劑的治療作用可防止腫瘤發展為預後不良的侵襲型和轉移型。
2.2 胃腸道疾病
在外周系統中，5-HT類在目前唯一的臨床應用就是胃腸疾病。5-HT3拮抗劑作為抗吐藥，可以治療腸易激綜合(IBS)。腸道及其ECs幾乎表達體內所有的TPH 1，是體內5-HT的最重要來源，腸道中的5-HT合成被認為是胃腸疾病如IBS的重要靶點。因此，用LP920540或特羅司他乙酯在口服葡聚糖硫酸鈉、三硝基苯硫酸鈉引起的壞死性小腸結腸炎和結腸炎，以及感染誘導的腸道炎症三種疾病模型試驗均取得了一定成效。根據這些結果，在腹瀉型IBS中進行LX-1031的II期臨床試驗，並在患者中獲的顯著的症狀緩解，所以，TPH抑制劑可能是治療炎症性腸病的有效藥物.
2.3 肥胖和糖尿病
在TPH1缺乏的小鼠模型中發現外周5-HT在抑制肥胖有重要作用，在5-HT阻斷的動物模型中發現5-HT抑制，促進了去甲腎上腺素誘導的褐變，刺激了棕色脂肪細胞的產熱，從而產生了抑制肥胖作用。
某些組織中，5-HT阻斷後的小鼠的糖耐量和葡萄糖攝取增加。但胰導B細胞分泌胰島素依賴於小G蛋白的5-HT化，因此TPH1缺乏小鼠中胰島素的分泌受到影響。
上述結果不僅在TPH1缺乏動物模型中存在，而且在使用LP-533401等TPH抑制劑後也是如此，因此這些化合物有可能成為一種新型的減肥或糖尿病藥物。但抑制胰腺B細胞中的TPH 1是否會產生有害影響，還需要進一步的研究。
2.4 血栓與炎症
TPH缺乏的小鼠的一個重要表徵就是出血時間明顯延長，造成這種情況的原因是血管性假血友病因子和其他蛋白從血小板α顆粒中釋放受到抑制，阻礙了血小板聚集和黏附於基底膜，從而影響了凝血。血小板是外周5-HT的主要來源，5-HT在損傷部位和炎症部位釋放出來，對免疫系統的有明顯的影響。尤其是中性粒細胞對血小板衍生的5-HT特別敏感，此外，還影響DC細胞在內的其他類型的免疫細胞。在TPH 缺乏小鼠中，過敏性氣道炎症症狀顯著減輕。此外，炎症反應引起術後腹腔黏連形成，在TPH缺乏小鼠和PCPA處理的小鼠中也會減少。
2.5 纖維化
系統纖維化和器官特異性的纖維化有著相同的病理機制。在這些疾病中，活化的成纖維母細胞釋放大量的細胞外基質，破壞組織結構，導致器官功能障礙，出現患者的高發病率和死亡率。在系統性硬化症患者的血液中5-HT在血小板活化後釋放明顯升高。此外，肺纖維化的患者和博來黴素處理的小鼠模型中表現出的5-HT 2A受體表達上調，肺部5-HT增加。此外，5-HT2A / B受體拮抗劑在多種組織纖維化動物模型中發揮抗纖維化作用。在系統性硬化症小鼠模型中，5-HT水平升高，但5-HT2B受體缺陷或TPH1的遺傳缺陷可以減少皮膚纖維化。除了循環中的5-HT之外，肺部本身生物合成的5-HT，有會提高組織5-HT水平。因此，外周組織中的5-HT持續促進纖維化疾病，因此TPH抑制作為針對這些疾病的新型治療策略是有希望的。
2.6 肺動脈高壓(PAH)
有大量證據表明，5-HT在PAH的發病機制中起著重要作用。患有血小板蓄積疾病患者和小鼠都因為高的5-HT水平到易導致PAH，此外有研究表明局部表達的TPH1和肺部5-HT的合成也會顯著影響PAH的病理過程。而在TPH基因缺陷小鼠上很少會有PAH。早先，食慾抑制藥芬氟拉明，因為在體內促進釋放5-HT，長期應用導致致死性原發性肺動脈高壓已經撤出市場，最近有研究報導稱，在兩種不同的動物模型中，使用新型的TPH抑制劑可以改善PAH。
因此， TPH抑制劑的下一個重要的研究方向可能是PAH，特別是PAH作為一種罕見病，更易獲得監管批准。
2.7 骨質疏鬆症
TPH抑制劑治療應用中最突出的例子發表在2010年，LP-533401在齧齒動物模型中出現骨密度增加，可能應用於骨質疏鬆症；但LP-533401不能抑制大鼠牙周炎模型的導致骨丟失。這些不一致研究結果帶來的爭議，需要進一步的(臨床)研究來澄清這一問題。
結論和展望
脊椎動物5-HT能系統的二重性的發發現，為直接幹擾中樞和外周5-HT功能鋪平了道路。類癌症候群、PAH和IBS等複雜疾病的病理生理過程與腸源性和局部生物合成的5-HT有關，因此，TPH 1可能成為開發抑制劑的治療靶點。特別是2017年2月，特羅司他乙酯獲批准上市。這些都表明5-HT作用的多樣性既是一種挑戰，也是一種機遇。本文中提到的許多疾病由於其多方面的病理生理學原因而缺乏有效的治療方式。因此，TPH抑制劑單獨或者聯合其他治療方式在治療炎症性疾病和纖維化疾病是很有潛力的方向。然而，由於TPH 1衍生的5-HT在胚胎發育和調節母體胰島素生成和乳腺功能中的重要作用，TPH抑制劑在孕婦和哺乳期婦女中的應用需要進一步研究。此外，儘管特羅司他乙酯不能通過血腦屏障，但能否避免其他TPH抑制劑對中樞神經系統的不利影響，還有待於進一步的研究。基於TPH 1和TPH 2之間非常高的同源性，特別是在活性位點，選擇性藥物的開發將是一個挑戰。
可以預見新的TPH抑制劑在臨床疾病模型中的研究以及TPH基因敲除小鼠的深度表型研究將為這些藥物的使用提供更多的指徵。此外，這些研究有可能揭示5-HT作用的下遊通路，從而為特定疾病的藥物治療開闢新的靶點。