科學家利用微流控系統構建具有高度生理相關性的下一代類器官

2020-09-19 MedPeer

在過去十年，幹細胞研究領域取得的關鍵進展之一就是類器官體系的發展。類器官正迅速成為現代生命科學研究中最前沿的工具之一，這些微型組織和器官無論是從外觀還是功能上都與真實器官相對應。

9月3日，《自然通訊》報導了日本東京醫科齒科大學的科學家「通過成纖維細胞生長因子4（FGF4）和細胞外基質體外構建功能性小鼠心臟類器官」，該研究中「跳動的迷你心臟」吸引了人們的眼球，使得該消息一度「衝」上微博熱搜。

現在，人們已經意識到了類器官對於醫學研究的價值：從基礎生物學研究到藥物開發和測試，類器官可以通過提供健康或患病的人體組織來補充動物實驗，從而加快了從實驗室到臨床試驗的漫長旅程。除此之外，未來人們還可能會使用類器官來替換受損的組織甚至器官：從患者身上獲取幹細胞，然後將它們培養成新的肝臟、心臟、腎臟或肺。

然而，目前類器官的構建方法存在相當大的缺點：幹細胞會不受控地發展成為壽命短、非生理性大小的圓形和封閉組織，這將導致構建的類器官在解剖學和/或生理學上與現實生活中的器官不一致。

近日，由瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）生物工程研究所的Matthias Lütolf領導的研究團隊找到了一種方法，可以「引導」幹細胞形成外觀和功能類似於真實組織的腸道類器官。該研究成果於9月16日發表在《自然》雜誌上。

該方法利用了幹細胞在一個管狀支架上生長和自我組織的能力，這種支架模擬了放置在微流控晶片內的天然組織的表面。

EPFL的研究人員使用雷射在水凝膠中雕刻出這種腸形支架，該水凝膠是在腸細胞外基質中發現的一種支持天然組織細胞交聯蛋白的軟混合物。除了作為幹細胞生長的底物之外，水凝膠還提供了可以構建最終腸組織的「幾何形狀」。

幹細胞一旦接種到腸樣支架中，就會在數小時內散布在支架上，形成具有特徵性隱窩結構和絨毛樣結構域的連續細胞層。出人意料的是：科學家們發現，幹細胞居然「知道」如何自我排列以形成功能性的小腸。

Lütolf說：「具有幾何形狀的水凝膠支架上有隱窩狀的腔，可直接影響幹細胞的行為，因此幹細胞可以保留在腔中並在外部區域分化，就像在天然組織中一樣。幹細胞不僅適應支架的形狀，還產生了在真實腸道中所有關鍵的細胞分化類型，以及一些通常在類器官中找不到的稀有和專門的細胞類型。」

腸組織是人體內細胞更新率最高的組織，這會導致大量脫落的死細胞積聚在傳統類器官的內腔中，這些細胞以封閉的球體形式生長，每周需要分解成小碎片才能使類器官在培養中保存。該論文的第一作者Mike Nikolaev表示：「微流控系統的引入使我們能夠有效地灌注這些小腸類器官，並建立一個長期的穩態類器官系統，在該系統中，細胞的生成與死亡得以平衡。

研究人員證實，這些微型腸與人體內同類的器官具有許多相同的功能特徵。例如，它們可以在大面積的組織損傷後再生，並且可以用來模擬炎症過程或宿主-微生物的相互作用，這是先前在實驗室中生長的任何其他組織模型所無法實現的。

此外，該方法廣泛適用於來自其他器官如肺，肝或胰腺的幹細胞以及患者活檢組織的微型組織的生長。Lütolf說：「我們的工作表明，組織工程學可用於控制類器官的發育並建立具有高度生理相關性的下一代類器官，為疾病建模、藥物發現、診斷和再生醫學開闢了令人振奮的前景。」

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