2021年1月3日訊/生物谷BIOON/---N-芳基-C-硝基唑(N-Aryl-C-nitroazole)是一類重要的雜環化合物。它們被用作殺蟲劑和殺真菌劑。然而,這些物質可能對人類有毒,並導致突變。由於它們並不經常使用,在藥物化學文獻中關於它們的數據很少。然而,最近有人提出,傳統上避免使用的幾組化合物可以幫助對抗病原菌。然而,為了減少毒性作用,必須在分子水平上進行大量的研究工作,以便準確優化硝基雜芳烴「彈頭(warhead)」的分子環境。2000年代初,通過開發目前已獲準用於治療的抗結核病藥物德拉馬尼(delamanid)和普託馬尼(pretomanid),證明了這種方法的有效性。它們的作用就像前體藥物(prodrug)一樣,即物質本身是無活性的,但進入人體後會獲得新的特性。
在一項新的研究中,來自俄羅斯聖彼得堡國立大學和康德波羅的海聯邦大學等研究機構的研究人員在尋找新的有效抗菌藥物的過程中,探究了多種可能具有醫學使用價值的帶有硝基基團的含氮雜芳烴化合物。他們發現化合物OTB-021對結核病病原體的藥物敏感菌株很有效,但對屬於ESKAPE致病菌的病原體菌株卻無能為力。相關研究結果近期發表在Antibiotics期刊上,論文標題為「Mutually Isomeric 2- and 4-(3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidines Inspired by an Antimycobacterial Screening Hit: Synthesis and Biological Activity against the ESKAPE Panel of Pathogens」。
圖片來自Antibiotics, 2020, doi:10.3390/antibiotics9100666。
ESKAPE是最常對抗生素產生耐藥性的細菌種類名稱---糞腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)---的縮寫。這是一種雙關語:「eskape」聽起來像「逃避」,而且這組細菌對大多數已知的抗生素都有抗藥性,也就是說,它們似乎可以「逃避」了抗生素藥物的作用。
為了了解如何修飾OTB-021得它能夠作用於這些致病菌,這些研究人員在這種化合物的基礎上構建了兩個同分異構體系列。側邊氨基基團改變了它們的位置,使得這種化合物使中富含芳香族氮的核心更加緊湊,這應該會降低它的毒性。用紙片擴散法(disk diffusion method)測定了微生物對新化合物的敏感性,另外還測定了抗生素紙片和培養皿中新化合物的幹溶液對細菌生長的抑制區。
結果發現,ESKAPE致病菌很容易被這類新的化合物抑制。測試阻止細菌生長的化合物的最小濃度(μg / ml)顯示出與使用一毫升抗生素環丙沙星(ciprofloxacin)相當的結果:比如,0.3μg / ml的環丙沙星對腸球菌的抑制作用與2μg / ml的一種新的化合物相同。
論文共同通訊作者、俄羅斯科學院教授、康德波羅的海聯邦大學研究員Mikhail Krasavin博士說,「從對ESKAPE病原體沒有活性的抗結核分枝桿菌藥OTB-021的結構開始,我們開發、合成並測試了兩個同分異構體系列的新型類似物,在這些新型類似物中,氨基基團在結構中的位置發生了變化。這些化合物可以抑制所有ESKAPE病原體的生長。也許,它們將有助於開發新的有效藥物,以對抗有時非常難以治療的細菌性疾病。」(生物谷 Bioon.com)
參考資料:
1.Sergey Chuprun et al. Mutually Isomeric 2- and 4-(3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidines Inspired by an Antimycobacterial Screening Hit: Synthesis and Biological Activity against the ESKAPE Panel of Pathogens. Antibiotics, 2020, doi:10.3390/antibiotics9100666.
2.Scientists turned toxic pesticide into treatment against antibiotic-resistant bacteria
https://eurekalert.org/pub_releases/2020-12/ikbf-stt122920.php