《自然》:如何讓CAR-T細胞長期有效?這個基因來幫忙!

2020-11-23 騰訊網

對於癌症患者而言，最怕的就是在癌症治療後發生復發。復發之後癌症的進展速度會大大增加，在很短的時間內就可以奪去患者的性命。

近年來，免疫治療的出現打破了癌症復發的魔咒：接受免疫治療的患者，在接受治療後有效的話，大多數情況下患者可以得到長期緩解，這也是免疫療法不同於其他療法的重要特點。

目前CAR-T細胞療法

目前，備受期待的CAR-T細胞療法，就是免疫療法中最耀眼的新星之一。在血液腫瘤的治療中，對於難治和復發的淋巴瘤，CAR-T細胞的治療緩解率可以高達80%～90%。這是之前任何療法都無法企及的，但是隨之而來的一個問題就在於：也會有相當一部分的患者在接受治療後再次復發，這可能和CAR-T細胞是否長期保留在人體有關。

上海細胞治療集團的白澤T技術

（圖片來源：上海細胞治療集團）

代表人物

Emily

作為CAR-T治療的代表性人物，Emily在很小的時候就接受了CAR-T細胞治療。到目前為止，她的體內依舊找不到任何癌細胞，而與之對應的：在Emily的血液檢查中，我們依舊可以找到當初輸入其體內的CAR-T細胞。這就表明：如果CAR-T細胞可以長期存在並保持活力的話，是有望遏制腫瘤復發的。

接受CAR-T細胞療法的女孩Emily，如今依舊健康

（圖片來源：網絡）

但是很不幸的是，在實體腫瘤的治療中，還有一個更大的敵人在等著我們的CAR-T細胞，那就是腫瘤微環境。

延長

T細胞存活

腫瘤細胞可不是什麼好人，當他佔領了一個地方的時候，就會將這個地方打造成只適合自己生存的地方，在這裡，免疫細胞就會受到抑制。人體內的T細胞在腫瘤微環境中，長期被激活但是沒有辦法去消滅腫瘤，就會精疲力竭，這就是我們常說的「T細胞耗竭」現象。

我們基因改造的CAR-T細胞也是來源於人體的T細胞，因此如果我們找到人體T細胞保持活力的方法，那麼就有望製造出可以保持更久活力的CAR-T細胞，從而可以長期的監視腫瘤細胞，保證人體的健康。

這項最新刊登在《Nature》雜誌上的文章就找到了這樣一個關鍵的基因：REGNASE-1基因。當敲除這個基因的時候，就可以有效的延長人體內T細胞的存活時間，並且可以產生更多的記憶T細胞，從而讓他們可以更加「長壽」，更持久地發揮抗腫瘤效果。

論文封面（圖片來源：《Nature》雜誌官網）

研究

REGNASE-1基因

研究人員利用CRISPR技術破壞了和T細胞新陳代謝相關的近3000個基因，之後測試這些基因在T細胞與腫瘤細胞發生反應之間的關係，從而確定出了200多個和T細胞持久性和功能相關的基因。而在這其中脫穎而出的就是REGNASE-1基因。

該圖片上面是缺乏REGNASE-1基因的T細胞，下面是表達REGNASE-1基因的T細胞。結果發現：缺乏REGNASE-1基因的T細胞可以發揮更強大的殺傷作用，同時也可以存活更久的時間。

（圖片來源：Antitumour T cells stand the test of time）

在進一步的研究中發現，缺乏REGNASE-1基因的T細胞中線粒體的功能顯著增加，從而增加T細胞可以使用的能量，而在腫瘤微環境中，T細胞的能量供應往往是受到抑制的。

另外比較關鍵的一點是：缺乏REGNASE-1基因的T細胞中和記憶T細胞產生的分子標記特徵會增加，這就促使更多的T細胞可以分化成記憶T細胞，當再次接觸到腫瘤抗原的時候，就可以快速地繁殖並進行攻擊。

CAR-T細胞治療的未來發展

記憶T細胞可以在人體內存活長達十年乃至於數十年。目前的CAR-T細胞進入人體後，並沒有特定的手段幫助CAR-T細胞形成對應的CAR-T細胞，如果確定敲除REGNASE-1基因可以幫助CAR-T細胞更好地分化出記憶CAR-T細胞，那麼，CAR-T細胞治療就很有可能徹底堵住癌症復發的道路，從而大大降低癌症的復發風險，提高癌症患者的生存期。

參考資料：

Antitumour T cells stand the test of time

Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy

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