2016諾獎:近年來自噬相關重磅級研究一覽

北京時間10月3日下午17：30，2016年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，來自東京工業大學的研究者Yoshinori Ohsumi(大隅良典)因發現自自體吞噬（autophagy）的機制而獲得此獎。

自體吞噬是細胞中一種降解和再生細胞組分的基本細胞過程；自噬能夠控制細胞中重要的生理學功能，細胞中的組分需要被降解並且回收利用，而自噬作用就能夠快速提供能量並且為細胞組分的回收利用提供基本的構件，同時自噬對於細胞對飢餓及其它壓力的反應也至關重要。在機體感染後，自噬能夠消滅外來入侵的細菌和病毒，而且自噬對於胚胎發育和細胞分化也很關鍵，細胞還能夠利用自噬來消除損傷的蛋白質和細胞器，這種細胞內部的質量控制機制對於應對老化帶來的副作用也發揮著至關重要的作用。

幹擾自噬作用或許和老年人患帕金森疾病、2型糖尿病及其它機體障礙直接相關，自噬基因的突變往往也會引發遺傳性疾病的發生，幹擾自體吞噬過程或許會誘發機體癌症發生，如今研究者需要進行更為深入的研究來開發新型靶向作用自噬作用的療法來治療多種類型的疾病。

本文中，小編對近年來和細胞自噬相關重磅級研究進行了盤點，趁2016年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉之際，與各位一起學習！

【1】Cell Metab：維持脂肪細胞棕色化需要抑制自噬過程

doi：10.1016/j.cmet.2016.08.002

最近，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員在國際學術期刊Cell Metabolism上發表了一篇文章，他們發現自噬介導的線粒體清除是導致米色脂肪細胞向白色脂肪細胞轉變的一個關鍵調控過程，抑制該過程可以維持米色脂肪細胞的形態和功能，該研究為開發以白色脂肪棕色化為方向的肥胖治療方法提供了新的思路。

米色脂肪細胞在最近幾年的研究中得到許多關注，成為肥胖治療方面一個非常具有前景的方向。雖然已經發現了許多促進米色脂肪細胞分化的調控途徑，但是維持米色脂肪細胞的分子基礎仍不清楚。

在這項研究中研究人員證明在撤除外部刺激之後，米色脂肪細胞會逐步失去形態學和分子特徵，直接獲得白色脂肪細胞樣特徵，而繞過過渡態的前體細胞階段。研究人員發現米色向白色脂肪細胞方向的轉變與線粒體數目下降，自噬增加以及MiT/TFE轉錄因子介導的溶酶體生成激活有密切關聯。

【2】Cell Rep：阻斷自噬 將癌細胞牢牢粘在原地

doi：10.1016/j.celrep.2016.04.065

來自美國芝加哥大學的研究人員最近發現抑制細胞的自噬過程能夠有效阻斷腫瘤細胞遷移和腫瘤模型中的乳腺癌轉移。這項研究表明自噬過程在腫瘤轉移過程中發揮非常重要的作用，同時詳細闡述了自噬促進細胞遷移的分子機制。相關研究結果發表在國際學術期刊Cell Reports上。

利用遺傳學和化學的方法，研究人員證明自噬是高度轉移性腫瘤細胞運動和侵襲所必須的一個生物學過程。這項工作表明抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉移擴散的一個有效方法。

在研究伊始，研究人員曾提出阻斷轉移性癌細胞內的自噬過程是否會對癌細胞產生影響。為了探究這一問題，他們在癌細胞中敲低了自噬關鍵基因Atg5和Atg7，隨後在time lapse顯微鏡下觀察了癌細胞的遷移運動情況，結果發現對照癌細胞的遷移運動比較活躍，而敲低了自噬關鍵基因的癌細胞不能移動。"它們似乎被卡住了。"

【3】不衰老，就癌變？看細胞自噬如何逆轉局面！

面對這個問題，很多人會猶豫不決並且充滿疑惑。年輕與健康不是某種意義上的同義詞嗎？正因為年輕，衰老帶來的疾病看起來才如此遙遠。那麼，如果將視角放到我們身體最基礎的結構--細胞，它們又會如何回答？

當新生細胞DNA面對毀滅性的損傷時，是選擇衰老還是癌變（"永生"）呢？大部分情況下，細胞是忠於我們，選擇衰老的，但是如果很多細胞面臨這樣的損傷，就會引起整個機體的衰老，衰老細胞在組織內累積就會影響組織發揮正常功能，並促進衰老相關疾病的發生，簡單來說就是疾病使我們衰老，不僅僅是細胞層面，而是整體！但是，如果抑制這一過程則會虛弱細胞衰老的發生，則會導致癌變。

那麼這一過程究竟是怎麼發生的呢？

【4】Nature研究首次證明自噬可介導核內蛋白降解

doi：10.1038/nature15548

"自噬"這個詞從字面意思來看就是自己吃自己，對於細胞來說就是不需要的細胞內成分被細胞自身降解的過程，關於自噬的研究已經有很多，但是最近一項發表在國際學術期刊Nature上的最新研究首次發現自噬可以介導細胞核內物質的降解，並且細胞核內發生的自噬在對抗癌症發生方面發揮一定作用，該項工作由美國賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員完成。

自噬與許多人類疾病密切相關，部分原因是由於自噬能夠對細胞內一些有害成分進行消化，通過移除細胞內的"垃圾"成分，將自身變為細胞的垃圾處理和回收系統以保持機體健康。

在這項研究中，研究人員首次在哺乳動物細胞核中發現了自噬過程以及細胞通過自噬過程降解細胞核纖層組成成分的分子機制。利用複雜的生化技術，研究人員觀察到核纖層的關鍵組成成分laminB1能夠與自噬過程中的關鍵成分LC3在染色質的部分區域發生相互接觸。並且在一些可誘導細胞發生癌變的刺激下，LC3能夠和laminB1以及其他一些核內成分轉移到細胞質中，並通過自噬發生降解，這一過程會誘發細胞衰老，細胞衰老是細胞保護自身防止癌變的一種重要方式。

【5】Nature：癌細胞壓力和細胞自噬存在關聯

doi：10.1038/nature14587

在很多腫瘤中，癌細胞其實是受到了很大的應激壓力的。這些應激壓力來自很多方面，例如細胞環境中的過氧化物刺激、細胞核變異，同時細胞之間的接觸抑制消失導致細胞分布過密而供氧和能量物質不充分。近些年來的研究表明，癌細胞在應激環境下會激活細胞內應激壓力反應相關的信號通路來維持細胞代謝的動態平衡，通過這種策略可以保持細胞的持續存活。而細胞內的自噬作為一種主動性的細胞應激壓力反應方式，對於腫瘤的發展起著重要作用。

已有的研究證明，多種不同癌症的病情發展都伴隨著高水平的自噬過程，這其中就包括胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）。細胞自噬是細胞中高度保守的自行降解過程，通過形成吞噬泡（囊泡），可見將細胞內不必要、不正常的部分包裹在囊泡中，並轉運到溶酶體，並進一步進行降解消化。在溶酶體分解消化後的物質則可以繼續作為細胞生長生存的原材料。因此，細胞的自噬過程既起到了清道夫的功能，還起到了廢物循環利用的效果。美國麻薩諸塞州的Rushika Perera和同事們，發現了細胞應激壓力和自噬過程之間，在胰腺癌中導致細胞代謝被改變的一個新關聯。相關研究發表在最新一期的《Nature》上。

【6】Cell death＆ differ：科學家發現自噬過程新關鍵調控因子

doi： 10.1038/cdd.2015.26

近日，國際學術期刊cell death differentiation在線發表了英國科學家的一項最新研究進展，他們在研究中發現了一個新的自噬調控因子。

自噬是一種膜運輸過程，能夠將細胞質成分運輸到溶酶體進行降解。在正常情況下自噬過程能夠對損傷的蛋白質和細胞器以及錯誤摺疊的蛋白質進行處理，保證細胞內環境穩定。除了這一基本功能，自噬還能對不同細胞應激產生應答，自噬速率以及包裹的貨物可以根據細胞內特定情況進行相應調節。自噬過程是由一組進化保守的自噬相關蛋白（ATG）以及其他一些自噬調節蛋白進行調控，保證特定情況下自噬發生的組織特異性。

在該項研究中，研究人員發現了一個新的自噬調節因子--DRAM3，其在正常組織和腫瘤細胞中具有廣泛的表達譜，但與其同源蛋白DRAM1不同，DRAM3並不受p53或DNA損傷誘導。利用免疫螢光技術，研究人員發現DRAM3定位於溶酶體/自噬溶酶體，內體以及細胞質膜，但不存在於內質網，phagophores，自噬小體以及高爾基體。

【7】Molecular cell：中國科學家發現蛋白修飾與自噬起始新關係

doi：10.1016/j.molcel.2014.12.013

近日，來自浙江大學的劉偉教授研究小組在著名國際期刊molecular cell發表了一項最新研究成果，他們發現細胞自噬關鍵起始因子LC3能夠在細胞核內被去乙醯化酶Sirt1去乙醯化，進而與核蛋白DOR結合轉運至胞質內發揮自噬起始功能。這項成果為研究大分子核質穿梭如何調控細胞內生理過程提供了重要啟示。

劉偉教授指出，大分子在細胞不同位置之間穿梭能夠幫助調控不同細胞活性發揮的時間和強度。他們發現參與自噬起始過程的關鍵起始因子LC3能夠在細胞核與細胞質之間循環，當細胞處於飢餓狀態，細胞核內的LC3能夠被去乙醯化酶Sirt1進行去乙醯化，發生選擇性激活。LC3的K49和K51能夠被sirt1識別並進行去乙醯化，發生了去乙醯化的LC3進一步與核蛋白DOR相互作用，通過DOR重新回到細胞質內，進而與Atg7以及其他自噬因子結合，發生 磷脂醯乙醇胺修飾連接到發生自噬起始的膜上。

【8】Cell：EGFR在自噬發生過程中的激酶非依賴性作用

doi：10.1016/j.cell.2014.12.006

近日，國際生物學頂尖期刊cell 刊登了來自麥迪遜威斯康星大學Richard A. Anderson研究小組的一項最新研究成果，他們通過研究發現非激活型EGFR能夠通過與癌蛋白LAPTM4B相互作用參與自噬起始過程，而這一過程並不依賴於EGFR的激酶活性。這條信號通路可能對於控制腫瘤代謝，在代謝應激情況下促進腫瘤細胞存活具有重要意義。

研究人員指出，自噬是細胞在營養缺乏情況下維持存活的一種可誘導性保護過程，但自噬在腫瘤研究中的作用具有兩面性，一般認為自噬能夠抑制腫瘤的發生，但在腫瘤細胞受到代謝應激的時候，自噬對腫瘤細胞具有保護性作用，能夠促進腫瘤細胞的存活。研究發現，在多種腫瘤細胞中均發現EGFR表達上調，EGFR信號能夠通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路或者通過磷酸化抑制beclin1進而抑制自噬過程，因此在腫瘤細胞中抑制EGFR信號通路能夠誘導自噬過程的發生，但同時還發現在某些EGFR過表達的腫瘤細胞中，也會誘導自噬過程，並且對於維持腫瘤細胞的生長和存活具有重要作用，這提示研究者，EGFR或許在自噬發生過程中存在激酶非依賴性作用。

【9】The EMBO Journal：自噬作用可影響幹細胞活化

doi：10.1093/cid/ciu633

近日，來自史丹福大學醫學院的研究人員發現了細胞保護機制和其肌肉乾細胞激活之間的關聯。細胞自噬作用可再循環其「結構部件」，並在其營養不足時產生能量。科學家們在EMBO雜誌報告說，當這種保護機制被運作時它似乎也協助幹細胞被激活。

「我們的研究表明，當幹細胞從靜止狀態開始活動時就會在它們的代謝活動中產生一種快速和戲劇性的變化，」Thomas Rando說。「自噬誘導似乎是這些代謝變化的重要組成部分，使幹細胞能夠應對蛋白質和DNA等大分子的合成的要素即營養和「結構部件」的應激需求，蛋白質和DNA含量由於細胞的快速增長而上升。」

自噬作用中細胞器被專門的液泡雙膜所包繞。這些液泡的內容物被傳遞到另一個細胞內的細胞器溶酶體中，在那裡它們被降解成有用的小分子並幫助大分子和新細胞器的合成產生能量和生物量。

【10】JCI：自噬作用可保護胰腺β細胞免於毒性蛋白質的損傷

doi：10.1172/JCI71981

II型糖尿病個體中往往存在一種過量的名為胰島澱粉樣多肽的蛋白質（IAPP），該蛋白質的積累往往和產生胰島素的胰腺β細胞的缺失直接相關，引發糖尿病患者機體中Iapp的積累的原因至今仍是個謎；近日，來自加州大學洛杉磯分校的研究人員通過研究揭開了謎底，研究者發現了一種自體吞噬現象，即從細胞中清除損傷或者有毒的蛋白質，相關研究刊登於國際雜誌Journal of Clinical Investigation上。

研究者發現，在未患II型糖尿病的個體機體中，細胞的自噬作用會抑制毒性的Iapp的積累，而在II型糖尿病個體中，自噬過程並不會正常工作，引發胰腺β細胞的破壞，而是隨著機體胰島素的分泌，胰腺β細胞在維持機體血糖水平上扮演著越來越重要作用。

研究者Safia Costes表示，此前有一些研究報導，自噬過程對於β細胞的生存和功能的發揮至關重要，而本項研究並未研究自噬過程在調節澱粉樣蛋白過程中的作用；文章中研究者利用三種實驗模型證實了，自噬過程可以清除胰腺β細胞的IAPP，這三種實驗模型分別為胰腺β細胞、可以表達人類Iapp的離體胰島、人類的胰島。（生物谷Bioon.com）

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更多和2016年諾獎—自噬相關的研究盤點，敬請期待！

相關會議推薦

2016（第三屆）自噬轉化醫學與疾病研討會

會議時間：2016.12.09-2016.12.10     會議地點：上海

會議詳情： http://www.bioon.com/z/2016Autophagy/