三十多年來，肉毒桿菌神經毒素(Botulinum Neurotoxin,BoNT)已被廣泛用於治療各種臨床狀況，例如痙攣或肌張力障礙，通過注射肌肉引起暫時性麻痺來達到理想的臨床效果。最初BoNT主要作用於神經肌肉接頭，讓被治療肌肉進行生化去神經。但是，最近的研究表明，BoNT的藥理特性不僅限於支配被注射部位的局部肌肉神經，還可能包括其他中樞作用。
近期，萊比錫大學的David Weise博士及其團隊基於對人體的臨床觀察，神經生理學研究和神經影像學研究，報告並討論了BoNT發揮中樞作用的最新證據，並在Toxins期刊上發表了綜述。總的來說，這些數據有力地表明，通過改變感覺傳入的間接機制，可能是BoNT對中樞神經系統產生明顯塑性作用的主要原因。重要的是，與BoNT相關的中樞效應以及大腦的連續調節和/或重組可能不僅被視為BoNT的「副作用」，也可以認為是額外的治療作用，一些臨床觀察結果可以說明這一點，而這些臨床觀察結果不能僅通過外圍作用來解釋。
簡介
A型肉毒桿菌神經毒素(BoNT)可用於多種臨床狀況，例如痙攣或肌張力障礙。BoNT通過其在神經肌肉接頭處進行突觸前膽鹼能神經元的結合和內在化來減少肌肉過度活動。它裂解SNARE(可溶性N-乙基馬來醯亞胺敏感因子附著受體)複合蛋白並阻斷乙醯膽鹼在神經肌肉接頭處的釋放，從而導致短暫的神經支配，削弱引起過度不自主運動的肌肉收縮。
臨床證據
臨床常規經驗已經表明，與BoNT相關的肌肉衰弱可能不僅是BoNT在神經肌肉接頭處作用的結果，而且還可能是在脊髓和脊髓上水平的作用。儘管乙醯膽鹼的釋放在神經肌肉接頭處被阻滯了約12周，但一些患者經歷了不成比例的肌肉無力或臨床獲益長達數月之久，超過了外周化學去神經的平均持續時間。因此，外圍麻痺作用不是BoNT的唯一作用。
此外，在我們的臨床實踐中，儘管使用了相對較小甚至「順勢療法」的劑量，但某些患者，特別是肌張力障礙以及痙攣症候群的患者，仍從BoNT治療中受益匪淺。一些患者也被稱為「黃金反應者」，在一次或僅幾次注射後具有長期的臨床益處，這只能用BoNT的間接中樞作用來解釋。
另一臨床觀察結果是，BoNT注射可改善未經治療的身體部位的肌肉張力和功能，特別是對肌肉張力障礙和痙攣的改善，大量的電生理研究也證明了這一點。在痙攣綜合症中，BoNT具有中樞作用的證據來自以下事實：在一條肌肉中注射BoNT，也可能影響相應的拮抗肌或其他未注射的肌肉，並具有連續的臨床益處。有趣的是，BoNT注射後，疼痛緩解的時間歷程與頸肌張力障礙(CD)的肌肉鬆弛時間歷程不同。疼痛在肌肉運動能力緩解之前得到了改善，且疼痛緩解的持續時間甚至長於肌肉運動能力的環節。這些事實進一步表明，疼痛緩解可能歸因於BoNT對感覺神經纖維的附加作用。
BoNT中樞作用的進一步證據來自一項行為研究，該研究調查了BoNT治療前後CD患者的空間歧視閾值。在這裡，BoNT注射可恢復異常增加的空間辨別閾值，這是肌張力障礙中感覺皮層軀體無序的臨床標誌。這表明BoNT調製了從肌肉紡錘體到感覺皮層的傳入輸入。
神經生理學證據
同時，大量的神經生理學研究也為脊髓迴路，腦幹和感覺運動皮層內明顯的BoNT效應提供了詳細的證據。
Trompetto等人認識到在最大M波和最大自主收縮(均通過突觸阻滯影響融合神經外紡錘)以及張力反射(通過抑制拉伸反射環產生的融合內效應)的測量中，BoNT對融合肌外和融合肌內紡錘作用不同。在這項對局灶性手肌張力障礙(FHD)患者進行的研究中，BoNT誘導了持續的臨床獲益，即使融合神經外的化學神經支配指標已完全恢復。這表明，la傾向的變化可能導致(間接)中樞效應。
有研究發現，BoNT術後CD患者的遠處、未注射的肌肉中F波減少，這一觀察結果被作者解釋為脊髓脊髓神經元興奮性降低的潛在結果。另一項研究中的實驗證明了這一點，該研究測量了接受下肢痙攣治療的患者的遠距離、未注射肌肉的反覆抑制。
腦幹興奮性可以通過眨眼反射及其變化或腦幹聽覺誘發電位進行實驗研究。數項研究未發現眼輪匝肌注射BoNT後眼瞼痙攣患者的高興奮性腦幹途徑有任何調節。此外，BoNT並不會影響顱頸肌張力障礙和面肌痙攣患者的腦幹聽覺誘發電位。
神經影像學證據
儘管大量的神經生理學研究為BoNT的功能性中樞作用提供了間接而有力的證據，但越來越多的人類神經影像學研究(主要是在肌張力障礙和痙攣患者中)表明，外周BoNT注射可引起明顯的功能性和結構性腦變化。
早期成像研究使用H215O正電子發射斷層掃描(PET)來研究BoNT治療後皮質激活模式的可能變化。Ceballos-Baumann及其同事在FHD患者中進行的一項早期研究中，BoNT改善了書寫能力，但未能改善初級運動皮層的局部腦血流量(神經元活動的標誌)減少的狀況。
另一方面，BoNT治療導致頂葉皮層和次級運動區(例如尾部輔助運動區)的神經元激活增加。這被解釋為繼α運動神經元脫除咖啡因後運動策略或相關皮質重組的改變。另一項針對痙攣性聽覺障礙患者的研究支持了這一解釋。它揭示了在BoNT注射後，感覺皮層區域和左半球運動區域中通常與口腔喉運動控制有關的語音相關反應增加。這項研究進一步表明，BoNT治療可能對相關運動區域的感覺信息進行更有效的皮層處理。
結論
BoNT主要作用於神經肌肉接頭，導致所注射的肌肉發生生化失神經和肌肉無力，該機制無疑成為了主要作用，並使BoNT在幾種神經系統疾病中具有可靠的臨床效果。然而，除了其外圍作用外，還存在強有力的臨床、神經生理學和神經影像學證據，表明與BoNT相關的其他中樞作用。
然而，在某種程度上，隨後的研究都不足以區分BoNT對CNS的直接作用和由於對脊髓和大腦的傳入感覺輸入的調製而產生的間接作用。但是，目前的文獻表明，BoNT對大腦的間接作用可能更加突出。大腦的這種調節或重組本身可能具有額外的治療作用。它可能能夠保證BoNT的長期臨床效果或其在未經治療的肌肉中的效果。
其他神經生理學方法(如經顱磁刺激或直流電刺激)是否可以為BoNT的可塑性效應提供新穎的見解，以及它們的臨床應用是否有助於改善和延長(正性)中樞塑性效應也可以成為未來的研究方向。
Toxins(ISSN 2072-6651, IF 3.531)是一個國際型開放獲取期刊。期刊主題是各種來自動物、植物或者微生物的生物毒素。Toxins採取雙盲同行評審，一審周期約為14.2天，文章從接收到發表僅需2.6天。