大型人類基因組甲基化分析研究揭示表觀遺傳變異普遍存在

近年來，測序技術的進步為遺傳病研究推向了新高度。但目前，基因測序在診斷孟德爾遺傳病等等方面仍存不足。一方面，某些遺傳變異在技術水平上很難被檢測到；另一方面，很多遺傳病與表觀遺傳變異有關，但臨床醫生目前還無法對這些變異進行充分的解讀，也無法確定它們是否與某種疾病直接相關。隨著研究的深入，表觀變異通常被認為是導致基因沉默的啟動子超甲基化事件，與許多人類疾病有關。但關於人類基因組中罕見的表觀遺傳變異存在和分布的相關研究仍較少。

為了解相關問題，西奈山伊坎醫學院遺傳與基因組科學副教授Andrew Sharp領導進行了一項大規模表觀遺傳研究。研究團隊共分析了超過23000人的DNA甲基化譜，首次對人類基因組中的罕見表觀遺傳變異進行了大規模人群調查。該研究首次表明，人類基因組中的表觀遺傳變異是廣泛存在的，並部分位於已知引起遺傳病的數百個基因上。近日，該研究成果以「A Survey of Rare Epigenetic Variation in 23,116 Human Genomes Identifies Disease-Relevant Epivariations and CGG Expansions」為題，發表在 American Journal of Human Genetics上。

研究團隊利用Illumina 450k晶片對23,116個個體的甲基化譜進行了分析。最終確定了4452個獨特的常染色體表觀變異，包括384個人類疾病相關基因上的潛在啟動子甲基化失活事件。研究發現的數千個表觀變異，表明這些變異在人類基因組中是相對普遍的事件。

同時，該研究還證明了許多表觀變異通常與基因表達異常有關，並且預測其中許多會影響已知為孟德爾遺傳病的致病基因，顯示錶觀變異可能在許多不同類型的遺傳疾病中佔很大比例。

該研究為了解表觀變異的分子機制和生物學現象提供了許多新穎的見解。基於同卵雙胞胎和變異數據的分析表明，大約三分之二的表觀變異繼發於人群的潛在序列突變，其餘三分之一可能是在合子後發生的零星事件。研究人員表示，雖然部分表觀變異是由罕見的序列變異引起的，這些序列變異破壞了調控元件，但仍有部分表觀變異是通過體細胞發生的。因此，某些表位變異可能是可遺傳的事件，但其他可能不會遺傳給後代。

此外，研究團隊對數據的進一步分析還確定了部分表觀變異背後許多新的CGG重複序列擴展。研究確定了25個基因位點，其中罕見的超甲基化與不穩定的CGG串聯重複序列的存在相一致。同時，研究人員驗證了幾個基因位點上CGG擴展的存在，並確定了基因組中大多數已知的葉酸敏感易碎位點（folate-sensitive fragile sites）的潛在分子缺陷。

分析顯示，BRCA1和LDLR的啟動子超甲基化的人口頻率分別為1/3000和1/6000，顯示錶觀變異可能是人類疾病的一小部分基礎，但此前被基於DNA序列的檢測方法所忽略。

Andrew Sharp表示：「該研究鑑定出的表觀遺傳變異不會被基因組測序檢測到，但可能導致已知與遺傳性疾病有關的基因失調和沉默。該研究結果表明，只檢測DNA序列的標準遺傳基因檢測會遺漏某些類型的致病突變。」

在已有的研究報導中，導致遺傳性疾病（包括遺傳性乳腺癌和結腸癌）的表觀遺傳變異被認為是非常罕見的事件。在這項最新成果中，研究團隊確定了該突變類型在人類基因組中的普遍性，提供了人類基因組中罕見的表觀遺傳學變化目錄，並鑑定了許多超甲基化的CGG重複序列。為研究表觀變異對孟德爾遺傳病的潛在影響，以及了解了表觀變異的分子機制和生物學特性奠定了基礎。

參考資料：

1.A Survey of Rare Epigenetic Variation in 23,116 Human Genomes Identifies Disease-Relevant Epivariations and CGG Expansions, AJHG, 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.08.019

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30288-3#secsectitle0010

2.Mount Sinai study shows widespread epigenetic defects in the human genome

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/tmsh-mss090920.php