紐約2021年1月14日 /美通社/ -- 美國紐約的一家生物技術和癌症藥物發現公司DarwinHealth, Inc.宣布，2021年1月11日的《細胞》在線出版物發表了一份具有裡程碑意義的論文「一種模塊化的主要調控因子布局控制癌症的轉錄身份」1,2，其中哥倫比亞大學和DarwinHealth的科學家應用了VIPER（通過強化調控分析對蛋白質活性進行虛擬推斷 ）分析算法，從而識別在整個癌癌亞型連續體中起作用的復發性調控網絡（「腫瘤檢查點」）。
這篇研究論文由哥倫比亞大學系統生物學系的第一作者Evan Paull博士與DarwinHealth聯合創始人Andrea Califano教授和首席科學官 Mariano Alvarez博士以及其他研究人員共同提出結果並進行了分析，其中使用新穎的Multi-Omics主要調節因子分析框架（MOMA），確認了告知DarwinHealth技術的基礎範例。
本次研究由美國國家衛生研究院和Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital（西班牙）提供資金，研究表明，相同腫瘤亞型中個體患者內的不同遺傳改變誘導相同主要調節因子蛋白質的異常活性，從而維持該亞型的轉錄身份。此外，該研究還表明，主要調節因子在小型超連接的模塊主調節因子塊（MRB）中運行，這些模塊機械地控制了癌細胞存活所必需的關鍵癌症特徵。
使用VIPER技術，《細胞》中報導的結果提供了迄今為止最全面的確認之一，即基於網絡的專有方法在癌症治療靶標識別中的價值。後者已由哥倫比亞大學獨家授權給DarwinHealth，用於將科研成果進行商業轉化。《細胞》出版物得出的結論是，「總的來說，這些數據表明，MRB可能為在不同腫瘤情況下實施相同癌症標誌提供補充的『分子配方』」
「這些數據支持了Oncotecture假說，這表明比先前懷疑的更大和更細的穀物突變庫可能是誘導MR異常活動和實現轉錄腫瘤身份的原因，」Califano博士解釋說，「這個多學科團隊的研究結果還證實，基於腫瘤檢查點的主要調節因子在癌症中實施了調節瓶頸，從而導致了多種功能突變的影響。」他補充說：「重要的是，定義每種亞型的腫瘤檢查點可以被解構為幾個激活和失活的主要調節因子塊的非常具體的組合，具體來說，本研究中確定了24個。MRB可潛在調節實施和維持腫瘤細胞轉錄身份所需的互補遺傳程序，這種程序增強癌細胞行為的關鍵方面，並決定對特定藥物和治療幹預的敏感性。」
該研究提供了一個數據驅動的路線圖，用於識別潛在的治療靶點，這些潛在的治療靶點可能會有益於112種腫瘤亞型中的每一種，而這些患者的大部分亞型均受益，而不受其突變狀態的影響，這就是分析得出的特徵。因此，作者指出：「與遺傳學相比，它與轉錄細胞狀態已成為更準確的藥物敏感性預測指標的這一觀點相一致，這表明基於MR的分析可能比通過基於遺傳的方法來實現的潛在治療靶標更容易處理。」
這些研究發現和計劃的後續研究可能會以大量的重要方式改變癌症分類方案的發展軌跡，並改變基於精確的藥物發現方法的發展途徑。《細胞》中報導的方法和結果向癌症研究和臨床界介紹了一種用於對癌症亞型進行分類的全新方法 -- 實質上，根據下遊調節因子瓶頸的組成對它們進行分類，MRB的獨特組成代表了可靶向的腫瘤依賴性，與標準突變特徵無關。實際上，正在進行的研究表明，這些基於MR的腫瘤檢查點是比突變本身更可靠地用於癌細胞治理開關。因此，這種全新數據驅動的負責癌細胞行為（和治療靶向的敏感性）的分子種類（即包含腫瘤檢查點的MR蛋白）的分類法代表了一種範式轉變，開啟了對癌症患者臨床護理前線有轉化影響的探究和應用的多種途徑。
DarwinHealth 執行長Gideon Bosker說：「《細胞》報導的新分子分類為識別和測試可能導致「調節因子網絡避孕」狀態的藥物奠定了基礎，即可禁用或破壞維持並永久保持癌細胞狀態的檢查點控制程序的形成。」
重要的是，由哥倫比亞的Califano和Alvarez開發的VIPER技術，使主要調節因子的識別成為可能，該技術已給與DarwinHealth獨家許可。VIPER可根據廉價且易於獲得的基因表達譜（通過mRNA測序進行測量）精確測量蛋白質活性。就像恆溫器保持恆定的室溫一樣，由VIPER推斷的主要調節因子會合併成複雜的自動調節模塊（腫瘤檢查點），這些模塊對於隨著時間的推移始終保持癌細胞的編程惡性狀態是充要條件。
「包含腫瘤檢查點的主要調節因子蛋白的協調活性激活了癌細胞所需的關鍵標誌性程序。」DarwinHealth CSO的 Alvarez博士解釋說， 「它們中有控制沒有檢查的擴散、遷移和轉移進程的藥物，同時抑制了控制程序性細胞死亡（或凋亡）和免疫系統檢測的其他主要功能，以及其他可以防止腫瘤形成的功能。實質上，通過將遺傳信息和突變信息傳遞到離散的下遊調節因子聯結中，腫瘤檢查點中的主要調節因子開始並維持癌細胞的生物學和行為特徵。」
「在DarwinHealth，我們使用了由科學家和聯合創始人研發的取得專利權的基於VIPER的專有技術的整譜，可準確重複地量化主要調節因子的活動。」Bosker博士解釋說，「從現實世界可行的精確腫瘤學角度來看，我們已經開發了基於VIPER的特定診斷試驗，包括DarwinOncoTreat和DarwinOncoTarget，以查明可以逆轉整個腫瘤檢查點或特定主要調節因子活性的藥物。這些算法已獲得紐約和加利福尼亞州的CLIA認證，並且正在進行臨床使用，包括一些正在進行的臨床試用。」基於這項技術的首次臨床試用採用了HDAC6抑制劑ricolinostat和NAB-paclitaxel的組合，已表明對響應者和非響應者的預測幾乎達到100%的準確度，這在最近審查的原稿中已有報導，具體請見MedRxiv（medRxiv 2020.04.23.20066928）。
DarwinHealth基於腫瘤學的「發掘比基因更深入」的探索框架和《細胞》 論文中所述的相關技術，將繼續利用實驗性的和基於計算的推理方法的補充組合，以完全機械化地（而不是憑經驗）識別新癌症靶標、有效的藥物和biomarker，符合《細胞》報導的策略。
此外，該公司的藥物和新型癌症靶標探索計劃，包括DarwinOncoMarker，化合物到臨床（C2C）和新型癌症靶標計劃（NCTI）平臺，可使其科學團隊獨立或與生物製藥合作夥伴合作，將癌症最脆弱和最穩定的地方（更具體地說，在由腫瘤檢查點實施的調節界面處）作為靶點。
這些已經在領先的科學和醫學期刊上廣泛發表的DarwinHealth技術和方法，目前正在全球眾多臨床試用中進行評估。通過使用基於主要調節因子的分析，並利用其比單獨通過基於基因的方法更可行的治療靶標的能力（進而擴展為探索更有效的藥物），這些得到確認的方法有望解決與更傳統的、以突變為中心的精準腫瘤學方法有關的精度不足缺陷，因為其中許多方法都無法完全實現其最初的承諾。
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關於DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是一家專注於生物技術的「癌症前沿」公司，由執行長醫學博士Gideon Bosker、Clyde的Andrea Califano教授和哥倫比亞大學系統生物學系化學系統生物學教授兼主任Helen Wu共同創立。該公司的技術是由Califano實驗室在過去15年中開發的，並獲得了哥倫比亞大學的獨家許可。
DarwinHealth利用專有的系統生物學算法將幾乎每位癌症患者與最有可能產生成功治療結果的藥物和藥物組合進行虛擬匹配。「恰恰相反，這些相同的算法也可以優先考慮針對潛在人類腫瘤的研究藥物和化合物組合，以及針對新型癌症的靶標，」Bosker博士解釋道，「這對於尋求同時優化其藥物管道並探索機械可行的新型癌症靶標和和藥物-腫瘤序列的製藥公司來說具有不可估量的價值。」
DarwinHealth的使命宣言是部署植根於系統生物學的新技術，以改善癌症治療的臨床效果。其核心技術（VIPER算法）可以識別出主要調節因子蛋白的緊密結合模塊，這些蛋白代表了癌症中一類新的有效治療靶標。這種方法在兩個互補的方面得到應用：首先，DarwinHealth的技術支持在癌細胞的調節因子邏輯的更基礎、更深層次的狀態下，系統地識別和驗證可用藥物治療的靶標，因此，我們和我們的科學合作夥伴可以基於基本的和更普遍的腫瘤依賴性及機制，對下一代可行性加以利用。其次，從藥物開發和探索的角度來看，這些技術能夠基於主要的調節因子和這些靶標的上遊調節劑來識別潛在的、可用藥物治療的新型靶標。這是DarwinHealth的直腸癌治療方法的重點，它著重於闡明和靶向腫瘤檢查點，提供了最重要的解決方案和重新定位路線圖，以推進精準癌症藥物的探索和治療。
DarwinHealth所採用的基於精確醫學的專有方法得到了其科學領導者撰寫的大量科學文獻的支持，其中包括共同開發公司關鍵計算基礎架構的DarwinHealth首席科學官Mariano Alvarez博士。這些專有策略通過整合來自生物信息學、體外和體內分析的數據，利用逆向工程，來分析癌細胞的全基因組調節因子和信號邏輯。 這提供了一個完全集成的藥物表徵和探索平臺，其目的是闡明、加速並確認藥物資產的精確發展軌跡，從而可以充分發揮其臨床和商業潛力。更多信息，請訪問：www.DarwinHealth.com.
1《細胞》184, 1–18，2021年1月21日（紙質版）
2《細胞》 （2021年1月11日在線出版物）
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author
標誌 - https://mma.prnasia.com/media2/1418324/Darwin_Health_Logo.jpg?p=medium600