中科大劉世勇團隊:用於化學動力學療法的高分子納米載體研究進展

2020-11-30 騰訊網

細胞內環境失衡將導致細胞功能異常與疾病, 如氧化應激水平升高是腫瘤細胞的一個典型標誌. 近年來, 構建針對腫瘤細胞內源性氧化應激響應的高分子納米載體受到了廣泛關注, 然而這些納米載體普遍存在對內源性氧化應激響應靈敏度不足等問題. 鑑於高濃度的氧化應激可以直接誘導細胞死亡, 利用高分子納米載體遞送活性氧產生劑或胞內抗氧化系統的抑制劑可以破環胞內的氧化還原平衡, 放大腫瘤細胞內氧化應激和誘導腫瘤細胞死亡.中國科學技術大學高分子科學與工程系劉世勇團隊在《中國科學：化學》發文，簡要介紹了利用不同策略構建智能納米載體放大腫瘤細胞內氧化應激實現化學動力學療法. 這一新興的治療手段不僅能夠直接殺滅腫瘤細胞, 還可以與其他腫瘤治療策略(如化療)有機結合, 提升抗腫瘤療效.

細胞被認為是生物體最基本的結構和功能單元. 從化學角度來看, 細胞可以被認為是一個精巧的微反應器, 它們能夠在極其溫和的條件下精確地執行大量的化學反應. 儘管細胞內的反應相對高效, 然而也極易受到外界環境的幹擾, 因此維持細胞內穩態對細胞正常的生理功能至關重要. 一旦細胞內穩態被破壞, 可能導致各種細胞功能障礙和疾病. 與正常組織相比, 腫瘤組織具有獨特的微環境, 如弱酸性、過度表達的酶、活性氧(reactive oxygen species, ROS)濃度升高等. 以胞內氧化還原穩態(redox homeostasis)為例, 細胞主要在線粒體中產生ROS;而細胞內抗氧化系統可以清除ROS, 避免細胞內氧化還原失衡而引發細胞功能損害. 在正常細胞中, ROS的產生和清除受到嚴格控制並處於動態平衡; 一旦胞內氧化還原平衡被打破, 將導致胞內ROS蓄積和疾病的產生.

迄今, 在許多類型的癌症中都觀察到ROS水平升高, 並且越來越多的證據表明異常的ROS水平與多種疾病(如癌症和神經退行性疾病)密切相關. 常見的ROS包括過氧化氫(H2O2)、單線態氧(1O2)、超氧化物(O2 )、次氯酸(HClO)和羥基自由基( OH)等. 在腫瘤細胞中典型的ROS濃度可以達到100μM以上, 而在正常的組織一般為20nM. 為了避免ROS的過度產生, 胞內的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶(catalase, CAT)和穀胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GPX)等生物大分子和穀胱甘肽(GSH)、抗壞血酸、半胱氨酸和膽紅素等小分子抗氧化劑均能夠有效分解ROS, 維持胞內氧化還原平衡.

研究表明, ROS的生理作用具有高度的濃度依賴性. ROS的輕度升高能夠促進細胞增殖、遷移、分化等; 而高濃度的ROS則會誘導細胞凋亡、壞死和自噬性細胞死亡等. 因此, 如果能夠在腫瘤細胞內選擇性地提高胞內氧化應激(oxidative stress)則有望直接殺死腫瘤細胞. 不難理解, 通過人為引入ROS產生劑和/或抑制胞內的抗氧化系統均可能破壞氧化還原動態平衡, 誘導腫瘤細胞死亡(圖1). 這種利用細胞內源性的化學反應產生ROS進而誘導細胞死亡的抗腫瘤策略也被稱為化學動力學療法(chemodynamic therapy, CDT).

圖1 促進腫瘤細胞內ROS的產生和/或抑制細胞內抗氧化系統放大氧化應激實現腫瘤治療。

中國科學技術大學高分子科學與工程系劉世勇團隊重點關注一些利用高分子納米載體遞送氧化還原調節劑(redox mediators, RMs)放大胞內氧化應激用於腫瘤治療的實例. 相對於RMs本身, 利用高分子納米載體提升腫瘤細胞氧化應激不僅可以優化RMs的藥代動力學, 還可以利用高分子納米載體的增強滲透性和保留(enhanced permeability and retention, EPR)效應實現腫瘤組織被動靶向, 提升病理組織選擇性富集和抗腫瘤療效.

細胞內氧化還原內穩態對維持細胞正常功能至關重要. 雖然細胞內氧化還原失衡與神經退行性疾病和癌症等眾多疾病密切相關, 然而選擇性放大腫瘤細胞內氧化應激能夠誘導腫瘤細胞死亡, 這也為腫瘤治療提供了CDT這一新興的策略. 本文雖然只選取了少數具有代表性的實例展示如何構建智能高分子納米載體放大腫瘤細胞內氧化應激, 但是不難看出, 這一領域備受關注並取得了諸多進展. 隨著相關研究的不斷深入, 這一領域仍然存在一些亟待解決的問題：

首先, 納米遞送載體的降解和代謝過程需要深入研究.目前, 結合ROS響應的聚前藥兩親分子構建納米載體遞送ROS產生劑和/或抗氧化系統抑制劑代表了一種通用的設計策略. 該方法能夠利用循環放大的理念提升胞內氧化應激和促進化療藥物釋放, 實現CT和CDT甚至多種抗腫瘤療法的協同, 在部分動物模型上取得了較好的實驗結果. 雖然聚前藥的設計能夠顯著提高納米載體藥物負載效率, 然而在複雜的生物環境中, 這些聚前藥納米載體的生物利用度和降解代謝性能尚未得到系統深入的研究. 由於納米載體比小分子藥物體系更加複雜, 這些納米載體的代謝降解的中間體可能產生重要的生物學效應. 比如之前長期被忽視的觸髮式自降解體系產生的(A)QM中間體是一個很好的例子, 它們實際上是一些藥物分子產生療效的根本原因.

其次, 納米載體的遞送效率亟待提高.儘管用於提升腫瘤細胞內氧化應激的納米載體被設計為在腫瘤細胞內選擇性釋放ROS產生劑或抗氧化系統抑制劑, 但是由於納米載體自身的遞送效率嚴重不足, 能夠到達腫瘤部位的納米載體極少(通常小於1%). 雖然可以引入主動靶向策略, 然而納米載體的生物分布仍然無法精確調控. 更為重要的是, 如果這些納米載體不能被代謝, 這意味著大量的納米載體將最終在正常組織蓄積. 一旦這些納米載體在正常細胞內釋放ROS產生劑或抗氧化系統抑制劑, 必然導致正常細胞功能損害, 可能產生不可預知的系統毒性和副作用. 除高分子納米載體之外, 研究人員還發展了大量的無機納米載體、磷脂小分子載體以及將不同水溶性的藥物直接結合組裝成納米粒子而實現無載體藥物遞送等體系. 這一領域的發展亟需提高納米載體的遞送效率, 實現納米載體在腫瘤細胞內選擇性釋放.

最後, 除了ROS, 活性氮(reactive nitrogen species, RNS)同樣具有重要的生理功能.研究表明,一氧化氮是機體內重要的信號分子, 在免疫調節、腫瘤治療、抗菌等領域均具有潛在的應用. 構建納米載體實現一氧化氮的可控遞送近年來也受到研究人員的關注. 提高RNS水平同樣可以放大細胞內氧化應激, 並能夠與其他治療手段相互結合提升抗腫瘤效率. 雖然存在許多挑戰, 我們仍期待這一領域產生更多創新的思想和原創的理念, 通過系統深入的研究和科學謹慎的評價, 這些能夠放大腫瘤細胞內氧化應激的高分子納米載體有望為腫瘤的治療提供新的契機.

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