預防性輸卵管-卵巢切除術對BRCA1和BRCA2突變攜帶者預防卵巢癌作用的系統評價
2017-09-15 來源：中國實用婦科與產科雜誌
吳瀟、趙衛東、王慧妍、李寶珠，安徽醫科大學附屬省立醫院婦產科 安徽省腫瘤醫院婦瘤科 安徽醫科大學流行病與統計學系
卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一。據統計，中國2015年卵巢癌的新發病例數為5.21萬，死亡病例數為2.25萬。攜帶BRCA1和BRCA2（以下簡稱BRCA1/2）突變的女性發生卵巢癌的風險大大增加，BRCA1突變攜帶女性80歲時發生卵巢癌的平均累積風險59%，而在BRCA2突變攜帶者中約為16.5%。在本文中，卵巢癌是指發生於卵巢、輸卵管和腹膜腔的癌症。由於卵巢癌缺乏有效的早期篩查手段，通常發現時已為晚期，所以，對於攜帶BRCA1/2突變並且已經完成生育的女性，推薦行雙側預防性輸卵管-卵巢切除術（risk-reducingsalpingo oophorectomy，RRSO）。本文採用薈萃分析的方法，利用已發表的RRSO對BRCA1/2突變攜帶者發生卵巢癌影響的相關研究，對其預防卵巢癌的作用進行系統評價，為臨床採用RRSO提供循證依據。
1資料與方法
1.1 資料來源
1.1.1 納入標準 納入的研究為隊列研究或病例對照研究，文獻語言為中文或英文。納入的研究對象為經證實的BRCA1/2突變攜帶者。
1.1.2 排除標準 文獻質量差，無研究指標文獻，相關數據無法提取的文獻，研究對象行RRSO前或術後6個月內診斷卵巢癌。
1.1.3 資料檢索 計算機檢索Pubmed、Medline、Scopus、Cochrane Library、中國知網和萬方等資料庫。英文檢索詞包括：ovarian cancer、BRCA1、BRCA2、risk-reducingsalpingo-oophorectomy、prophylacticoophorectomy。中文檢索詞包括卵巢癌、BRCA1、BRCA2、卵巢切除術等。檢索日期2017年3月至2017年4月。
1.2 研究方法
1.2.1 分組 為BRCA1/2突變攜帶者提供遺傳諮詢，自行選擇行RRSO或隨訪，根據選擇結果分為RRSO組和隨訪組。
1.2.2 結局指標 （1）卵巢癌的發生率。（2）全因病死率。
1.3 資料提取 兩名研究者獨立提取資料，對納入文獻進行數據提取和分析，如遇分歧，相互討論或由第3名研究者協助解決。資料提取信息包括：（1）基本信息：題目、作者、年份。（2）研究信息：研究類型、患者來源、樣本數、隨訪時間等。（3）結局指標：風險比（hazard ratio，HR）或優勢比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。
1.4 質量評價 兩名研究者獨立進行納入文獻的質量評價，如遇分歧，相互討論或由第3名研究者協助解決。評價方法採用Newcastle-OttawaScale（NOS）量表，隊列研究包括研究人群選擇、組間可比性、結果測量3個方面，病例對照研究包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量3個方面，均為8個給分條目，9個給分點。
1.5 統計分析 以風險比（HR）或優勢比（OR）和95%置信區間（CI）為統計效應量。採用RevMan5.3軟體進行分析。研究結果之間的異質性採用I2統計量進行評估。若I2≥50%，認為存在異質性，需分析異質性存在的原因並採用隨機效應模型，若I2＜50%說明多個同類研究存在同質性，採用固定效應模型。利用Egger法評估是否存在發表偏倚。
2結果
2.1 文獻檢索結果 初篩文獻352篇。排除重複文獻、閱讀題目和摘要後，初步納入28篇，通過閱讀全文後納入8篇，其中3篇有更新，故最終納入文獻5篇。
2.2 納入研究的一般特徵及質量評價 本研究共納入5項研究，1篇病例對照研究，1篇回顧性隊列研究，3篇前瞻性隊列研究。包括9973例研究對象，其中RRSO組5227例，隨訪組4746例。隨訪時間3.2～8.5年。納入文獻的基本情況見表1。納入文獻的研究數據結果見表2。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 卵巢癌發生率 RRSO和隨訪組卵巢癌發生率經Meta分析，結局指標異質性低（P=0.17，I2=38%），故採用固定效應模型。結果顯示，與隨訪組相比，RRSO可以降低81%卵巢癌發生風險且差異有統計學意義（HR=0.19，95%CI：0.14～0.26）。
2.3.2 全因病死率 兩篇研究比較了RRSO組和隨訪組的全因病死率，共計8265例。RRSO和隨訪組全因病死率結果經Meta分析，結局指標異質性低（P=0.28，I2=13%），故採用固定效應模型。結果顯示，與隨訪組相比，RRSO可以降低68%全因病死率且差異有統計學意義（HR=0.32，95%CI：0.27～0.38）。
2.4 發表偏倚評估 利用Egger法對發表偏倚進行評估，結果P=0.343＞0.05，故不認為存在發表偏倚。
2.5 敏感性分析 由於納入文獻的研究類型不同，包括1篇病例對照研究，1篇回顧性隊列研究，3篇前瞻性隊列研究，可能對研究結果產生較大影響，故進行敏感性分析。去除1篇回顧性隊列研究後發現，卵巢癌發生率和全因病死率與去除前相比並差異無統計學意義，與原結果一致。再去除1篇病例對照研究後結果仍保持一致。說明本研究所得結果真實可靠。
3討論
5%～10%的卵巢癌與遺傳性基因突變有關，在這之中，90%以上由BRCA1/2突變引起。BRCA1/2基因分別位於17號和13號染色體上，是參與雙鏈DNA損傷修復和維持DNA完整性的抑癌基因。已有大量研究證實，BRCA1/2突變會增加人體對癌症的易感性，尤其是乳腺癌和卵巢癌，是大部分家族性乳腺癌和卵巢癌的責任基因。攜帶有BRCA1/2基因突變的女性患卵巢癌的終身風險分別為20%～60%和10%～40%，且BRCA1/2突變呈常染色體顯性遺傳，即突變攜帶者的子女有50%的概率也攜帶此突變。
卵巢癌是三大婦科腫瘤之一，但是由於其早期缺乏特異性症狀，通常發現為時已晚。經陰道超聲（TVS）結合CA125檢測是目前最常採用的卵巢癌篩查模式，理論上有價值，但多項研究證實其不能降低卵巢癌的病死率。由於缺乏可靠的早期篩查方法以及晚期卵巢癌較差的預後，所以，對於BRCA1/2突變攜帶女性的臨床管理問題亟待解決。有研究提出，通過行RRSO來降低這部分女性的發病風險，但是具體降低的效力仍未明確，未能給這部分女性最終做決定和醫生行遺傳諮詢提供有力的臨床參考依據，且手術引起的絕經症狀不容忽視，所以BRCA1/2突變攜帶女性行RRSO的臨床適用性仍需進一步驗證。通過我們的研究發現，預防性輸卵管-卵巢切除術（RRSO）對於BRCA1/2突變攜帶女性可以降低約81%其卵巢癌發生風險和約68%全因病死率，且所納入的文獻為此結果提供了強有力的支持。所以，對於BRCA1/2突變攜帶女性，完成生育後應該考慮行RRSO。
關於BRCA1/2突變攜帶者應行RRSO的年齡目前仍存在爭議。2014年Finch等的研究發現，對於BRCA1突變攜帶女性，50～59歲卵巢癌發病年風險最高，約為1.675%，而在BRCA2突變女性中，60～69歲發病年風險最高，約為0.63%。目前指南推薦行RRSO年齡為35～40歲，另有文獻認為，由於BRCA2突變攜帶女性發生卵巢癌風險較低且年齡較晚，所以這部分女性行RRSO的年齡應推遲到約45歲，但是，RRSO必須在完成生育的前提下進行。目前研究表明，多數的卵巢癌起源於輸卵管，所以，行預防性輸卵管切除伴推遲的卵巢切除術也正在研究中，但是關於其預防作用的證據依然不足。關於行RRSO的同時是否行子宮切除術目前也存在爭議。
雖然所有證據都支持RRSO可以降低卵巢癌的發生風險，但是本研究仍有不足之處：（1）由於不符合倫理，關於RRSO與卵巢癌發生風險的所有的試驗研究類型都為非隨機對照試驗，降低了證據等級。（2）各項研究中如被研究者年齡、行RRSO的年齡、隨訪的方式和間隔、生活方式、收入和社會階層等可能影響研究結果的因素數據缺乏，沒有納入研究中。（3）被研究者多來自於北美和歐洲，在非白種人群中沒有此類研究。（4）納入文獻的平均隨訪時間約5年，為了更加全面的評估RRSO的作用和其對生活質量的影響，需要更長時間的隨訪。（5）納入研究的數據可能由於患者來源的登記處相同而有所重疊，一定程度上擴大了偏倚。
參考文獻略。
來源：中國實用婦科與產科雜誌,2017，33（8）:832-836.
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