STEEP介導STING出內質網並激活信號通路

2020-11-30 科學網

STEEP介導STING出內質網並激活信號通路

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/7/22 13:48:07

丹麥奧爾胡斯大學Sren R. Paludan研究團隊在研究中取得進展。他們探明了STEEP介導STING 出內質網（ER）並激活信號。相關論文發表在2020年7月20日的《自然-免疫學》雜誌上。

研究人員發現STEEP是STING信號的正調控因子。STEEP與STING有關，並促進了其在ER的運輸。這是通過誘導磷脂醯肌醇-3-磷酸（PtdIns（3）P）的產生和ER膜曲率形成實現的，從而引起COPII調控的STING從ER到高爾基體的運輸。STEEP缺失會損害STING相關疾病患者腦組織和細胞中的病毒感染，從而削弱了STING誘導的基因表達。有趣的是，來自患者STING功能獲得的突變體與STEEP強烈相互作用，從而導致ER PtdIns（3）P水平和膜曲率增加。因此，STEEP通過促進STING出ER來激活此信號通路。

據了解，STING對於預防感染和進行腫瘤免疫監控必不可少，但它也可以誘發病理性炎症。STING駐留在ER上，並在刺激後發生信號傳導實現ERGIC /高爾基體上運輸。儘管STING 出ER是STING信號通路中的限速步驟，但誘發此過程的機制尚不清楚。

附：英文原文

Title: STEEP mediates STING ER exit and activation of signaling

Author: Bao-cun Zhang, Ramya Nandakumar, Line S. Reinert, Jinrong Huang, Anders Laustsen, Zong-liang Gao, Cheng-long Sun, Sren Beck Jensen, Anne Troldborg, Sonia Assil, Martin F. Berthelsen, Carsten Scavenius, Yan Zhang, Samuel J. Windross, David Olagnier, Thaneas Prabakaran, Chiranjeevi Bodda, Ryo Narita, Yujia Cai, Cong-gang Zhang, Harald Stenmark, Christine M. Doucet, Takeshi Noda, Zheng Guo, Raphaela Goldbach-Mansky, Rune Hartmann, Zhijian J. Chen, Jan J. Enghild, Rasmus O. Bak, Martin K. Thomsen, Sren R. Paludan

Issue&Volume: 2020-07-20

Abstract: STING is essential for control of infections and for tumor immunosurveillance, but it can also drive pathological inflammation. STING resides on the endoplasmic reticulum (ER) and traffics following stimulation to the ERGIC/Golgi, where signaling occurs. Although STING ER exit is the rate-limiting step in STING signaling, the mechanism that drives this process is not understood. Here we identify STEEP as a positive regulator of STING signaling. STEEP was associated with STING and promoted trafficking from the ER. This was mediated through stimulation of phosphatidylinositol-3-phosphate (PtdIns(3)P) production and ER membrane curvature formation, thus inducing COPII-mediated ER-to-Golgi trafficking of STING. Depletion of STEEP impaired STING-driven gene expression in response to virus infection in brain tissue and in cells from patients with STING-associated diseases. Interestingly, STING gain-of-function mutants from patients interacted strongly with STEEP, leading to increased ER PtdIns(3)P levels and membrane curvature. Thus, STEEP enables STING signaling by promoting ER exit.

DOI: 10.1038/s41590-020-0730-5

Source: https://www.nature.com/articles/s41590-020-0730-5

相關焦點

  • 上調miR-133a-3p可調節信號通路介導的內質網應激
    本期與您分享的是：上調 miR-133a-3p可調節IGF1R/PI3K/Akt信號通路介導的內質網應激，提高蟾蜍硫堇誘導的GC細胞死亡。Bufothionine已被用於GC的治療，但其內在機制卻有待進一步研究。本研究的主要目的即揭示其潛在的作用機制。
  • 營養所研究人員發現胰島β細胞中調控內質網應激信號通路的新機制
    ）雜誌發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所劉勇研究組的最新研究成果，揭示了腳手架（Scaffold）蛋白RACK1以分子開關的方式，在胰島β細胞中內質網應激（ER stress）信號通路的動態調控中發揮關鍵作用。
  • 「AbMole科研」上調miR-133a-3p可調節信號通路介導的內質網應激
    本期與您分享的是：上調 miR-133a-3p可調節IGF1R/PI3K/Akt信號通路介導的內質網應激，提高蟾蜍硫堇誘導的胃癌細胞死亡。Bufothionine已被用於胃癌(GC)的治療，但其內在機制卻有待進一步研究。本研究的主要目的即揭示其潛在的作用機制。
  • 綜述: 腫瘤及其微環境中的內質網應激信號|ER|內質網|腫瘤|-健康界
    這些變化引發了一種持續的內質網應激狀態，這種狀態已被證明控制了癌細胞的多種促腫瘤屬性，同時動態地重新編程先天免疫細胞和適應性免疫細胞的功能。因此，ER應激傳感器及其下遊信號通路的異常激活已成為腫瘤生長和轉移以及對化療、靶向治療和免疫治療的反應的關鍵調節因子。
  • 綜述: 腫瘤及其微環境中的內質網應激信號
    這些變化引發了一種持續的內質網應激狀態，這種狀態已被證明控制了癌細胞的多種促腫瘤屬性，同時動態地重新編程先天免疫細胞和適應性免疫細胞的功能。因此，ER應激傳感器及其下遊信號通路的異常激活已成為腫瘤生長和轉移以及對化療、靶向治療和免疫治療的反應的關鍵調節因子。
  • 細胞凋亡的原理及信號通路
    細胞凋亡信號轉導通路細胞凋亡的過程大致可分為以下幾個階段： 接受凋亡信號→凋亡調控分子間的相互作用→蛋白水解酶的活(Caspase)→進入連續反應過程。 由於細胞凋亡啟動階段的不同，其可分為三條主要通路，即線粒體通路、內質網通路、死亡受體通路。
  • Science:靶向白細胞中的IRE1α–XBP1信號通路抑制前列腺素合成...
    這種炎症過程需要高水平的蛋白合成、摺疊、修飾和運輸，這些事件都受到內質網（ER）的調節。過量的蛋白合成和處理可導致錯誤摺疊的蛋白在內質網中積累，從而引起一種稱為「內質網應激（ER stress）」的細胞狀態和隨後的未摺疊蛋白反應（UPR）的激活。IRE1α–XBP1信號通路是UPR的一個進化上保守的分支，在維持內質網穩態的同時控制著各種免疫代謝過程。
  • 營養所研究發現內質網應激介導血糖紊亂的新機制
    內質網應激IRE1通路參與肝臟血糖調節的信號機制9月12日，PNAS(《國家科學院院刊》)在線發表了中科院上海生命科學研究院營養所劉勇研究組的最新研究成果PKA phosphorylation couples
  • 背靠背,清華大學俞立/楊雪瑞首次發現新型的內質網應激反應
    因此，激活了一系列信號通路，稱為未摺疊蛋白反應（UPR），可通過擴展內質網，增加內質網摺疊來緩解內質網應激。 在UPR的這些效應器機制中，最少了解的是ER重塑。該研究發現強大的內質網應激誘導內質網螺旋的形成，其中包含內質網駐留蛋白，如Sec61複合體和PKR樣內質網激酶（PERK）。ER螺旋的形成取決於PERK激酶的活性，並由COPII機制介導，它可促進ER膜出芽形成管狀小泡ER螺旋前體。然後，ER螺旋前體經過Sec22b介導的融合形成ER螺旋。
  • 全身麻醉藥引發的內質網應激和線粒體功能障礙對阿爾茨海默病影響...
    2.ERS與AD 內質網是一種多功能的細胞器，在蛋白的分泌、摺疊、質量控制、翻譯後修飾、Ca2+存儲,信號轉導等細胞活動中起關鍵性作用。各種病理生理因素（如Ca2+耗竭、氧化應激、通過分泌途徑分泌的突變蛋白質等）導致非摺疊或錯誤摺疊蛋白質在內質網腔中蓄積引起ERS，即內質網內穩態失衡。
  • 杭州師範大學 Nature 子刊首次報導 Ufmylation 修飾的內質網穩態...
    修飾在 UPR 級聯信號通路中的調節機制為研究內質網穩態提供了新的思路。 杭州師範大學叢羽生教授課題組首次發現內質網膜蛋白 DDRGK1 的 Ufmylation 修飾在內質網穩態維持中的作用。研究發現 DDRGK1 的 Ufmylation 修飾介導了和內質網跨膜蛋白 IRE1α的相互作用，通過調節 IRE1α蛋白的穩定性抑制內質網應激及細胞凋亡的過程。
  • Science|發現全新的決定內質網應激下細胞命運的調控因子
    具體來講，當未摺疊或錯誤摺疊的蛋白質在內質網中大量積累，遠超過分子伴侶輔助摺疊的能力，超出降解系統清除錯誤蛋白的限度時，往往造成內質網的損傷，此時通過內質網應激，細胞可激活下遊包括未摺疊蛋白反應（Unfolded Protein Response，UPR）在內的信號通路，使得蛋白質摺疊功能恢復或者細胞死亡。
  • 腫瘤及其微環境中的內質網應激信號
    這些變化引發了持續的內質網應激狀態，已經證明這種應激狀態控制著癌細胞的多種促腫瘤屬性，同時動態地重新編程固有免疫細胞和適應性免疫細胞的功能。ER應激傳感器及其下遊信號通路的異常激活已成為腫瘤生長和轉移以及對化療、靶向治療和免疫治療反應的關鍵調節因子。TME中ER應激的常見驅動因素內質網蛋白質摺疊和修飾是一個高度調控的過程。
  • AMPk信號通路激活
    AMPk信號通路激活大家好  我們今天繼續來講  ampk的信號通路的激活 我們放視頻 這個ampk的信號通路在抗衰老 延長壽命的領域裡面
  • 昆明動物所等發現小分子化合物YD277通過激活內質網應激
    該研究首次報導了來源於ML264的一個衍生物YD277通過激活IRE1a信號通路，調控一些細胞周期以及凋亡相關蛋白的表達，明顯抑制人TNBC細胞的生長，誘導癌細胞凋亡。研究成果在線發表在Theranostics上。　　乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤，嚴重危害著女性身心健康。
  • 遺傳發育所在神經元內質網脅迫應激調控方面取得新進展
    內質網脅迫應激發生在多種生理及病理條件下，尤其是一些神經退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森綜合症、佩梅氏病等的發生都與內質網脅迫應激息息相關。目前，內質網脅迫應激研究一般以藥物或物理（熱激）刺激引起急性內質網應激反應為模式開展。
  • 前沿研究丨植物病原菌致病策略：利用效應子挾持寄主內質網
    文章闡明了一些內質網蛋白被病原菌效應子所挾持來抑制內質網應激介導的植物免疫反應和相關的植物防衛反應而促進侵染的過程，有助於理解和明確植物內質網在植物與病原菌互作中的角色以及病原菌挾持和克服寄主內質網應激的分子機制，對今後制定有效的作物改良、基於激活內質網應激介導植物免疫的病蟲害控制策略至關重要。
  • 新英格蘭醫學雜誌:PD-1信號通路詳解
    許多腫瘤和病原體可以利用這一通路來逃過T細胞介導的針對腫瘤和病原體的免疫反應。而靶向PD-1和它的配體的抗體療法已經在治療多種癌症中取得成功，和靶向CTLA-4的抗體一起，它們給癌症治療帶來革命性的變化。日前，《新英格蘭醫學》（NEJM）雜誌上發表的文章專門對PD-1信號通路進行了詳細介紹。
  • Cell|全基因組篩選揭秘內質網自噬分子調控機制
    而一直到近年來關於內質網自噬的研究才在哺乳動物細胞有所進展【7】（所以各位研究生小白們不要著急，令你揚名立萬的科學研究現在可能還處在「幼兒園」萌芽階段）。但關於內質網自噬的相關調節信號通路的研究還並不非常清楚。
  • 圖說 | NF-κB信號通路
    NF-κB通路包括經典通路以及非經典通路，經典通路中，許多的信號中間物是共有的，不同的信號通路利用共有的信號激活和抑制通路。2006年發表在Cell上SnapShot專欄上的文章對NF-κB信號通路的過程進行了系統闡述。