CGC 2020 | 陸紅教授:幽門螺桿菌的精準治療,抗生素該如何選擇?

CGC 2020 | 陸紅教授：幽門螺桿菌的精準治療，抗生素該如何選擇？

2020-11-03 來源：醫脈通

由中華醫學會、中華醫學會消化病學分會主辦，廣東省醫學會、中山大學附屬第五醫院承辦的中華醫學會第二十次全國消化系病學術會議於2020年10月29-31日在廣東省珠海市召開。大會上，來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科的陸紅教授以「耐藥機制與幽門螺桿菌的精準治療」為主題進行了精彩的學術報告，醫脈通現為您呈現如下。

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陸紅教授

醫學博士，博士研究生導師，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師，上海市消化疾病研究所副所長，衛生部消化內科重點實驗室副主任，中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組副組長。1992 年 7 月畢業於上海第二醫科大學醫學系（獲學士學位），2003 年 6 月獲博士學位。曾在在美國貝勒醫學院（Baylor college of Medicine）從事細菌遺傳學博士後研究。長期從事幽門螺桿菌相關的基礎和臨床研究。

為什麼幽門螺桿菌（Hp）的根除困難重重？

 

Hp看似位於體內（胃內），但實則並未進入細胞，只是通過黏附作用存在於黏液層中。因此，感染者在服入藥物後，藥物無法通過局部作用殺菌（Hp），而是經小腸吸收入血後，通過血循環到達胃上皮細胞，再隨著細胞的分泌到達黏液層而起作用。

 

由於黏液濃度才是殺菌的真正有效濃度，許多藥物即使經體外研究證實有效，但由於其無法被分泌至黏液層，也無法殺菌。

 

此外，即使部分藥物能成功被分泌至黏液層，但也有可能在胃酸的作用下迅速失效，或經過胃液的稀釋後藥物的黏液濃度低於有效濃度。

 

根除治療中，除了抗生素，為什麼要聯用其它藥物？

 

1.抑酸劑

 

抑酸劑本身無根除Hp的作用，但能通過提高胃內pH值、減少胃液兩種機制增加Hp對抗生素的敏感性。這類藥物包括H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑和鉀泵抑制劑。

 

2.鉍劑

 

能通過局部作用減少細菌的附和。

根除治療中，你真的明白各抗生素的區別嗎？

 

一、β內醯胺類：阿莫西林

（1）作用特點：

 

阿莫西林的抗菌活性嚴重依賴於pH。

 

該藥的最低抑菌濃度較低，但是其胃黏膜濃度也低（因此陸紅教授認為，高濃度給藥的根除效果更佳）；耐藥少或者罕見，副作用小。此外，它沒有β-內醯胺酶，無需使用阿莫西林克拉維酸鉀（引起肝損）。

 

（2）精準使用：

 

由於阿莫西林的活性受抑酸劑影響很大，需聯用強抑酸劑，以延長胃內pH升高的時間；此外，阿莫西林是呈時間依賴的抗生素，日劑量可多次給予，甚至可以做到tid、qid。

 

隨著pH值的升高（即使用強抑酸劑），阿莫西林的最小抑菌濃度下降

 

陸紅教授引用了日本一項研究，研究發現在克拉黴素-阿莫西林、甲硝唑-阿莫西林的聯合治療下，與bid相比，tid帶來的根除率顯著上升；但從tid到qid，根除率的變化並不明顯。因此，教授認為，從患者的角度出發，tid更易於接受，能提高患者依從性。

縱坐標：根除率；

橫坐標：（各個柱狀圖中）從左至右依次為bid、tid、qid。

縱坐標：根除率；

橫坐標：（各個柱狀圖中）從左至右依次為bid、tid、qid。

大劑量、分次給與阿莫西林、PPI是治療成功的關鍵。

 

二、大環內酯類：克拉黴素

 

（1）作用特點：

 

克拉黴素的最低抑菌濃度低，抗菌活性中度依賴於pH。半衰期長，因此，bid就滿足治療需求。該藥可產生交叉耐藥（若患者對阿奇黴素耐藥，則也對克拉黴素耐藥）。副作用較大（心悸、神經系統副作用），藥物相互作用大（與鈣離子拮抗劑、他汀類藥物等可產生相互作用），因此用藥前須仔細詢問患者的病史與用藥史。

 

（2）精準使用：

 

克拉黴素的耐藥有「全」或「無」的特性。患者若已發生A2143G位點的突變，則克拉黴素的有效性為0，若未發生突變，則機體對此藥物敏感，治療效果佳。耐藥率15%-20%是經驗性使用的閾值(ITT根除率<85%)。

目前，我國的原發耐藥率較高，為20-40%，而繼發耐藥率更是高達90-100%，只要使用過一次，再次用藥的耐藥率近乎100%）。藥敏檢測(培養MIC和分子生物學方法)有效。

 

三、喹諾酮類：左氧氟沙星/莫西沙星

 

（1）作用特點：

左氧氟沙星/莫西沙星的最低抑菌濃度也非常低，黏膜彌散能力佳，抗菌活性中等程度依賴於pH，存在抗生素後效應( post antibiotic effect)，指南提及該藥的使用頻率應為bid，但陸紅教授認為0.5qd足夠。該藥較安全，可用性強。

 

（2）精準使用：

 

左氧氟沙星的耐藥也呈「全」或「無」，原發耐藥也很高，達30%-40%，繼發耐藥達90-100%，藥敏檢測(培養MIC和分子生物學方法)有效。

 

四、硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑

 

（1）作用特點：

此類藥物最小抑菌濃度較高，但黏膜（包括消化道黏膜與生殖系統黏膜等）濃度也高。活性不依賴於pH，因此抑酸劑對該藥影響較小。耐藥率高，但臨床意義很小（下文對此有所解釋）。副作用大。

 

（2）精準使用：

 

儘管此類藥物的原發、繼發耐藥率均較高（原發耐藥率達50-80%，繼發耐藥率100%），但我們仍可通過延長療程、增加劑量來克服耐藥性。從藥敏檢測來看，分子生物學方法無法檢測其敏感性，傳統的培養方法（培養MIC）有效。若檢測結果顯示患者對該藥物敏感，則用法為0.4 bid。若耐藥，仍可使用，但需加大劑量、延長療程。

 

五、四環素

最小抑菌濃度較高，黏膜濃度也高。活性不依賴於pH，價格低，但是可及性差。耐藥率極低，即使誘導突變，也很難出現耐藥現象。

 

六、利福黴素：利福布丁

2019年10月，該藥被美國FDA批准為抗Hp治療的三線用藥（與阿莫西林聯用），特點為原發性耐藥性極低，但繼發性耐藥高達100%，有血液毒性。最低抑菌濃度低，胃黏膜濃度高，活性不依賴於pH。

 

七、呋喃唑酮

最低抑菌濃度相對高，且黏膜彌散能力低，需大劑量給藥。副作用多，包括藥物熱、皮疹和末梢神經炎等，僅用於頑固性Hp的治療。

 

小結

 

全球範圍內，Hp的耐藥率呈進行性增高趨勢。其中，我國是克拉黴素、甲硝唑、左氧氟沙星高耐藥地區，雙重耐藥率也很高。

如何做到精準治療？狹義上的精準治療即根據藥敏試驗結果而進行的治療，而陸紅教授認為，廣義上的精準治療包括了經病史詢問後的經驗性治療。

 

在第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告（以下簡稱「共識」）推薦的治療方案裡，1、2、6方案均囊括了耐藥率較高的抗生素，但是，增加鉍劑就能提升30%-40%的根除率。這種方案在國外被稱為三聯療法加鉍劑，在國際上也獲得了一定認可。

 

而3、5、7方案是我國特色方案，含有在我國耐藥性較低的呋喃唑酮、四環素，因此，這些方案根除率較高。

 

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