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導讀：隨著人口老齡化問題日益突出，骨質疏鬆症及骨質疏鬆骨折已成為威脅我國老年人群健康的重要危險因素，尤其是在絕經後女性中。在本項發表於Nat Rev Endocrinol的文章中，作者對目前有關「絕經後女性骨折高風險人群」的篩查策略提出了質疑，並以研究為依據，提出了「更廣泛治療策略」的建議。
目前的篩查策略或存在較大漏洞
由於雌激素的缺乏，絕經後女性發生骨折的風險大大增加，這種骨折也常被稱為「骨質疏鬆骨折」或「脆性骨折」，一旦發生會嚴重影響生活質量，並且人口老齡化趨勢也使得這一問題日益嚴重。此外，絕經後發生的骨密度（BMD）的進行性下降無疑也是導致這一時期骨折發生率穩步上升的關鍵因素。
大約有50%的白人女性在絕經後至少發生過一次骨折，在其他種族中，比例可能有所差異。不過，隨著壽命的延長，在大多數地區，處於危險中的女性人數和骨折發生的總數都在逐步增加。
許多國家目前關於脆性骨折的管理和預防策略，是利用臨床危險因素對≥60歲的女性進行篩查，在某些情況下還會進行BMD水平的檢測，然後對那些被認為是高風險的人群進行抗骨折幹預。但是，根據2017-2019年的分析表明，在這種篩查策略下，篩查出來的需要進行幹預的女性佔比僅為7%-25%，遠低於實際可能發生骨折的50%這一比例。這種不匹配表明了當前策略存在根本缺陷，因此需要重新審視目前的篩查策略，以及對於骨折一級預防的方法。
有關「BMD定義的骨質疏鬆症」的質疑
20世紀90年代早期，BMD被公認為最顯著的骨折危險因素，BMD也被用於定義骨質疏鬆症——T-score低於平均值2.5個標準差（即T-score＜-2.5）。不過，值得注意的是，這個定義只能覆蓋約20%的老年女性骨折。例如，NORA研究有力的證明了，隨著BMD的下降骨折風險穩步上升，然而在BMD值低於平均值1-2個標準差的人群中，骨折數量達到峰值，BMD在這個範圍內的參與者恰恰以女性居多。
其他研究也證實了這一發現，即大多數發生骨折的絕經後女性，實際上並不會被納入到骨質疏鬆症的範疇。例如，Rotterdam報告，在發生骨折的絕經後女性中，僅有38%比例股骨頸BMD水平在骨質疏鬆症的範圍內。此外，在發生非椎骨骨折的人群中，如果根據BMD標準，只有21%的女性被納入到骨質疏鬆症。這些發現還在丹麥和澳大利亞的相關研究中得到了印證（在發生的老年女性骨折中，有80%未被歸類為骨質疏鬆症）。
總而言之，目前依據BMD定義的骨質疏鬆症與發生的真實骨折，在此類人群中並沒有表現出良好的一致性。因此，將骨密度T-score＜-2.5作為骨質疏鬆症定義的實用性也受到了質疑。
對篩查策略的探索
在SCOOP、ROSE和SOS這三項納入12000-34000名老年女性的大型研究中，科研人員使用骨折風險預測簡易工具（FRAX）對參與者的骨折風險進行了評估，隨後進行健康指導，研究終點為骨折數量。對這三項研究進行meta分析得出的合併結果表明，這種方法可以顯著減少骨質疏鬆性骨折（HR 0.94，95%CI 0.89-1.00）和主要骨質疏鬆性骨折（HR 0.91，95%CI 0.84-0.99）風險。不過，就此類人群更好的篩查策略還需進一步探索。
更廣泛的幹預策略——雙膦酸鹽的使用
如果說，目前幹預策略的缺點是篩選出的高風險人群的範圍太窄，那麼我們可以做的另外一種選擇是更廣泛地實施抗骨折幹預措施。在過去15年中，有一些研究評估了這種方法可能帶來的獲益，這些研究共納入了多於4.1萬名女性，在為期3-7年時間中，這些參與者接受了激素替代或其他抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽）幹預。所有研究都顯示出了骨折數量的顯著減少，儘管不一定針對所有類型的骨折。
表1 骨折預防研究匯總
由於乳腺癌可以通過降低雌激素的循環水平對患者骨骼健康產生不利影響，因此在這些患者中，抗骨吸收藥物常被用於骨骼保護。值得注意的是，在兩項於患有早期乳腺癌的女性進行的預防試驗中（一項使用唑來膦酸鹽，另外一項使用地諾單抗，納入了包括絕經前女性和BMD在正常範圍內的女性），在整體和每個亞組中，都顯示出了良好的骨折預防效果。
2018年發表的一項研究，在65歲以上的女性中（參與者伴有依據BMD標準定義的骨質減少），發現唑來膦酸鹽治療組的骨折風險大幅度降低，並且這種抗骨折獲益獨立於其他因素（包括年齡、人體測量、BMI、膳食鈣攝入量、基線骨折狀態、近期跌倒史、BMD等）。
總之，這些研究表明，雙膦酸鹽的使用或許有助於改善目前的狀況。並且，依BMD定義（T-score
策略推廣前需要關注這些問題
推行更廣泛的藥物幹預策略前，應至少考慮三個主要因素：成本、依從性和安全性。
1.成本
目前，在任何國家，雙膦酸鹽仿製藥的價格都很低，因此成本並不是一個限制因素。此外，英國國家健康與保健卓越研究所於2017年發表的評估表明：當10年骨質疏鬆性骨折風險＞1%時，口服雙膦酸鹽治療具有良好的成本效益；當10年骨質疏鬆性骨折風險大於5%-10%時，口服唑來膦酸鹽具有良好的成本效益。
2.依從性
幹預措施是否能夠獲得成功，患者的依從性顯然是至關重要的，而且和已經發生骨折的女性相比，低至中度骨折風險的女性可能並不太願意使用藥物。
雙膦酸鹽的長期骨吸收抑制作用是一個優勢。例如，唑來膦酸鹽最初每年使用一次，但2018年在骨質疏鬆女性中進行的研究顯示，每18個月給藥一次，對於骨折的預防獲益仍然明顯。並且，其抑制骨吸收的作用持續時間遠遠超過3年，理論上可以延長劑量間隔。因此，如果每3年用藥一次被證實是有效的，那麼目標人群的依從性可能會大大提高。
3.安全性
目前面臨的最大問題是安全性問題，因為有研究顯示這些藥物與頜骨骨壞死和不典型股骨骨折（AFFs）有關。前者在腫瘤患者外患者中極為罕見；但越來越多的證據表明，隨著抗骨吸收治療時間的延長，AFFs變得越來越常見。
大多數關於AFFs的數據都是基於口服雙膦酸鹽的使用。值得注意的是，瑞典國家股骨骨折資料庫還沒有任何有關只暴露於靜脈注射唑來膦酸鹽患者發生AFFs的記錄。此外，在唑來膦酸鹽的III期試驗中（長達9年的每年給藥，旨在評估AFFs風險），也沒有發生AFFs的記錄。這些研究似乎表明靜脈注射唑來膦酸鹽引起AFFs的可能性比口服阿侖膦酸鹽小。不過，考慮到唑來膦酸鹽的使用要少得多，這樣的推斷需謹慎。
據推測，AFFs的發生可能是由於在股外側皮質早期應力性骨折中機體優先攝取雙膦酸鹽所致（阻礙了正常癒合）。不過，攝取窗口可能會隨著唑來膦酸鹽的間歇給藥而大大減少，因為唑來膦酸鹽在每次給藥後僅在循環中存在數小時。
在2018年對絕經後骨質減少女性的研究中，唑來膦酸鹽治療組沒有發生AFFs，而骨折風險顯著減少。不過值得注意的是，亞裔患者發生AFFs的風險似乎比歐洲裔者大，因此作者推測這種廣泛的治療方法在亞裔人群中可能不太適合。
本文小結
為了更好的預防絕經後女性的骨折風險，根據現有的證據，作者認為通過修訂和簡化幹預閾值（閾值的確立應該依據成本效益和風險效益，而非BMD或骨折史）來擴大雙膦酸類藥物在絕經後老年女性中的使用是合理的（不過由於可能的AFFs較高風險，這種策略或許不適合亞裔人群）。
在這一廣泛策略下，接受藥物幹預的女性比例將高於目前的篩查方案。雖然，這種策略並不能完全消除老年女性人群的骨折問題，但對於降低這種對老年健康帶來重要影響的疾病提供了一種新的解決方案。