AS:來自一對雙胞胎的啟示 SETD8C302R突變導致p53p21功能缺陷和WEE1抑制劑敏感性

2021-02-19 AdvancedScienceNews
腫瘤是遺傳和環境因素共同作用的結果，由自發的或致癌物質暴露引起的基因變異累加所驅動，包括單核苷酸變異、插入和缺失、拷貝數改變和結構變異。隨著高通量測序的發展，越來越多的腫瘤相關基因變異被發現，然而，目前已知的基因變異並不能完全解釋腫瘤的發生發展，因為很多腫瘤是由隱藏在無義突變中的罕見有害突變所致。因此，深入發掘腫瘤相關罕見變異並研究針對性的治療策略是目前本領域面臨的挑戰。


近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯、應頌敏、沈華浩教授團隊聯合北京應急總醫院王洪武教授在線發表研究論文「SETD8C302R Mutation Revealed from Myofibroblastoma-Discordant Monozygotic Twins Leads top53/p21 Deficit and WEE1 Inhibitor Sensitivity」。該研究從一對就診的同卵雙生雙胞胎（10歲，一位患肺炎性肌纖維母細胞瘤，另一位健康）出發，通過全基因組測序，以人類基因組數據和患者健康姐妹基因組為參照，在患者賴氨酸甲基轉移酶SETD8基因上發現一個罕見單核苷酸突變（rs61955126T> C,SETD8C302R），後續圍繞SETD8進行功能學實驗，發現SETD8的缺失誘導了明顯的DNA損傷修復反應和DNA複製缺陷，引起基因組不穩定，而SETD8C302R點突變導致p53/p21功能缺陷。值得注意的是，SETD8C302R點突變腫瘤細胞對WEE1抑制劑（處於II期臨床試驗的抗腫瘤藥物）的敏感性增強，提示WEE1抑制劑可能是針對SETD8C302R突變腫瘤的潛在候選治療小分子藥物。目前應用WEE1抑制劑的多個臨床試驗正在進行中（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=WEE1&flds=aby&Search=Apply&age_v=&gndr=&type=&rslt=）。


文章發表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202001041)上。浙江大學醫學院附屬第二醫院博士研究生李淼和北京應急總醫院教授王洪武為本文的共同第一作者，浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯教授、應頌敏教授和沈華浩教授為本文的共同通訊作者。

原文連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001041

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