正常野生型小鼠神經元（左）比GPT2基因突變的小鼠神經元（右）突觸更多
在少數情況下，新生兒會出現一種尚未被命名的神經紊亂，近日發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的一項研究提到：來自巴基斯坦和阿曼的兩個家庭中的兄妹就出現了這種情況。
不過，經過美國布朗大學Warren Alpert醫學院的Eric Morrow博士等研究人員的努力，他們不但確定了與這種疾病相關的基因突變，還在小鼠模型上復現了這種突變，並初步了解了這種突變如何導致疾病；這為醫學和科學帶來了新的機會。
Eric Morrow博士表示，很明顯這是由於GPT2基因突變導致的神經功能紊亂。除了與發育障礙的診斷及其潛在的治療方式有關，這項發現還為理解大腦發育和大腦功能提供了新的視野.
Morrow博士補充道，這篇論文闡述了關於基礎神經發育的新發現。GPT2基因在細胞核中被表達，但是它生成的酶對於線粒體的代謝通路非常重要。突變的結果會導致正在發育的大腦失去生物合成能力，還會導致防止退化的代謝物缺乏。GPT2的第一個字母G，代表穀氨酸，這是一種重要的神經遞質。找到與大腦疾病相關的穀氨酸代謝酶是理解神經遞質如何工作以及如何被調節的一個方法。
該研究團隊在5年前開始了這項研究，研究對象是巴基斯坦和阿曼蘇丹國（Oman）的一些孩子。這些孩子出現了低於正常水平的產後大腦發育、智力缺陷以及逐漸嚴重的運動神經問題，他們通常在3歲可以走路，然而在之後會由於腿部的運動控制障礙而失去走路的能力，這就是所謂的痙攣性痳痺症狀，通常被認為與神經變性原因有關。
研究團隊追蹤到了16號染色體的突變並通過使用下一代測序技術，他們可以發現GPT2上的兩個突變。
Morrow表示，在這期間，一些其他的研究團隊也將GPT2突變與神經疾病聯繫起來。這些研究提供了強有力的證據，這個基因與神經疾病相關。
隨著基因突變的鑑定，Morrow和他的合作者進一步了解基因突變如何引起疾病。為了解決這個問題，研究團隊建立了一個模型，然後將基因突變引入到人類和小鼠細胞中。就像帶有GPT2突變的兒童一樣，正在發育的小鼠也表現出神經和大腦發育緩慢。
在這些實驗室模型中，研究人員能夠詳細研究不同的生化細節是否存在基因突變。在人類細胞中，他們觀察到基因突變導致酶活性降低並確定了這種蛋白質位於線粒體內。生物工程改造的GPT2酶缺陷的小鼠表現出了異常的大腦代謝：其中一些異常破壞了TCA循環（三羧酸循環），該循環對於生成能量和細胞組件非常重要。
雖然這些代謝通路已經在快速分裂的細胞中（比如癌症細胞）很好地研究過了，但是關於在兒童早期促進擴展和連接的神經元區別還沒有被徹底地研究。
Morrow與德州大學西南醫療中心的癌症代謝專家Ralph DeBerardinis以及MIT的Shawn Davidson和David Housman共同合作，開發了一種與GPT2和大腦相關的實驗。當他們對發育中的小鼠的神經元進行觀察時，他們發現GPT2突變的小鼠形成了更少的突觸。
研究人員還對基因突變小鼠大腦中的代謝進行了大量的研究。他們在GPT2突變小鼠的大腦中發現了與胺基酸代謝、TCA循環、保護神經元健康的通路等相關的異常代謝水平。這些神經保護代謝物的缺乏可以解釋為什麼這種疾病導致退化過程。
Morrow相信，如果可以及早確認孩子是否患有這種基因疾病，將會有相應的幹涉方法阻止這種疾病的進程。
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