藥物相互作用（DDI）是HIV感染者的重大治療威脅，它與療效降低、副作用和依從性不佳有關[1]。
然而，由於我國的醫療監測相對薄弱，DDI病例很可能會被忽視，我們對抗反轉錄病毒（ARV）藥物所涉及的DDI了解得還不多。
最近，Frontiers in Pharmacology雜誌刊登了首個有關中國HIV感染者潛在DDI的研究結果[2]，為國內相關領域研究提供了數據支持。
該研究由天津市第二人民醫院的馬萍主任、北京佑安醫院的黃曉婕主任領銜開展。她們發現，0.43%的DDI涉及會導致嚴重不良事件或藥效下降的禁忌藥物組合，12.89%的DDI可能需要劑量調整、密切監測或調整給藥時間，以最大程度降低不良臨床結局。
此外，研究者還發現增強的蛋白酶抑制劑（PIs）、增強的整合酶抑制劑（INSTIs）、以非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）為基礎的ARV方案與DDI風險升高有關，調整後OR值（aOR）分別為27.03、13.69、8.09，p值均＜0.0001。
這項研究表明，中國的HIV感染者仍然面臨著潛在的DDI及不恰當的藥物處方等威脅。需要加深對DDI模式的認識，推進DDI的篩查，以幫助HIV感染者避免藥物相關不良結果。
與普通人群相比，HIV感染者同時使用多種藥物更為普遍。機會感染、非愛滋病惡性腫瘤、心血管事件、腎和肝病、神經認知疾病等合併症的存在，讓HIV感染者不得不採取聯合用藥[3]。
而許多ARV藥物，特別是利託那韋或考比司他增強的PIs以及NNRTIs，可經細胞色素酶P450途徑、藥物轉運蛋白等，與許多常規藥物產生相互作用[4,5]。
國外的一些研究顯示，ARV藥物相關DDI流行率在18%-54%之間。其中，0.2%至5.6%的DDI涉及禁忌藥物組合[1,6-8]。
然而，在中國大陸範圍內，對ARV藥物所涉及的DDI了解並不多。近些年來，國內引進了不少ARV新藥，診療指南也隨之做出更新。因此，摸清中國大陸的DDI流行率準確數據就變得更為重要。
在這項大規模多中心的橫斷面調查中，研究者從中國東中南部20個省份的醫院中招募了600名HIV感染者，相關省份信息見下圖。
圖1：研究人群地理分布
本研究中，在調查一個月內啟動抗反轉錄病毒治療（ART）的HIV感染者，被視為初治HIV感染者；同時採用≥5種非HIV治療藥物的，被定義為多重用藥。
免費ARV藥物包括核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs，如富馬酸替諾福韋二吡呋酯、齊多夫定、阿巴卡韋/拉米夫定），NNRTIs（如依非韋倫、奈韋拉平）、PIs（如洛匹那韋/利託那韋）。
研究者採用利物浦HIV藥物相互作用資料庫（www.hiv-druginteractions.org），評估了每個受試者的最新處方潛在的DDI，並利用多變量邏輯回歸分析評估了DDI相關危險因素。
值得一提的是，本研究使用了類似交通信號燈的方式來描述DDI。
綠燈（green-flags）表示沒有觀察到預期的DDI。黃燈（yellow-flags）表示可能存在弱的DDI但不需要額外監測或劑量調整。
橙燈（orange-flags）表示存在DDI且可能需要劑量調整、密切監測或調整給藥時間以最大程度降低不良臨床結局。紅燈（red-flags）表示禁忌藥物組合，會導致嚴重不良事件或藥效下降。
本研究中，後兩類DDI即橙燈和紅燈類別的DDI被定義為具有臨床意義的DDI。
首先，我們來看看研究人群的基本特徵和治療情況。
入組的HIV感染者平均年齡為41.2±13.9歲，其中81.7%為男性。247人（41.2%）為初治HIV感染者，379人（63.2%）接受了免費ARV藥物治療。
在各類ART方案中，採用最多的方案依次為2種NRTIs+NNRTIs方案、2種NRTIs+非增強的INSTIs、2種NRTIs+ PIs，詳細數據見下表。
表1：ART方案詳情
常見的合併症有血脂異常、失眠、高血壓、胃食管返流和冠心病。常見的機會感染有真菌感染、肺孢子菌肺炎、結核病、巨細胞病毒感染、單純皰疹病毒（HSV）感染和鳥分枝桿菌複合體感染。
在聯合用藥方面，有511名HIV感染者除服用ARV藥物外，還至少使用1種非HIV治療藥物，佔比高達85.2%。但多重用藥者僅有28人，佔比4.7%。
接下來，我們來重點介紹DDI的研究結果。
總體來看，調查中共確定了2,566次DDI。其中，11次（0.43%）是禁忌DDI（紅燈），331次（12.89%）需要劑量或給藥時間調整（橙燈）。黃燈和綠燈類別的DDI分別為141次和2083次，佔比分別為5.5%和81.18%。
圖2：HIV感染者潛在的DDI分類及比例
按照ARV藥物分類，NNRTIs、增強的PIs、增強的INSTIs相關的紅燈類別的DDI分別佔0.19%、0.19%、0.04%，NRTIs和非增強的INSTIs均未觀察到此類DDI。橙燈類別的DDI最常發生在NNRTIs、NRTIs和增強的PIs中，分別佔6.90%、3.39%和1.87%，非增強的INSTIs和增強的INSTIs分別僅佔0.47%和0.27%。
表2：ARV藥物相關DDI
而從非HIV治療藥物分析看，最常發生紅燈類別的DDI的藥物為全身用抗感染藥物和心血管系統藥物。最常發生橙燈類別的DDI的藥物依次為全身用抗感染藥物、心血管系統藥物、神經系統藥物、消化道及代謝藥物。
此外，研究者還根據解剖學治療學及化學分類系統（ATC）對聯合用藥的HIV感染者出現的4類DDI進行了分析。
發現DDI最容易發生在全身用抗感染藥物、心血管系統藥物、神經系統藥物、消化道及代謝藥物，相關數據可見下圖。
圖3：根據ATC分類的非HIV治療藥物類別及各類別藥物相關DDI
最後，我們來看DDI的相關危險因素分析結果。
多變量邏輯回歸分析顯示，多種因素與臨床顯著DDI（紅色和橙色）風險升高有關。一是ARV藥物，如增強的PIs、增強的INSTIs、以NNRTIs為基礎的ARV方案。二是非ARV藥物，如全身用抗感染藥物、心血管系統藥物、神經系統藥物。三是機會感染，如真菌感染和HSV感染。
而性別、年齡、住院狀態、免費ARV藥物和多重用藥與DDI無關。有意思的是，高血壓竟然與DDI風險降低有關。
綜上，我們不難發現，中國的HIV感染者仍然面臨著潛在的DDI威脅，需要對DDI高度重視。
那麼，這項研究是在怎樣的背景下開展的？研究結果又給HIV的治療提供了哪些借鑑？為此，我們專門邀請了本研究的通訊作者之一，馬萍主任來為大家做詳細點評。
馬萍 主任
主任醫師
天津市第二人民醫院感染二科主任
醫學博士，主任醫師，碩士研究生導師
擔任天津市性病愛滋病防治協會會長，中國性病愛滋病防治協會常務理事，中華醫學會感染病分會愛滋病學組委員，中華醫學會熱帶病分會愛滋病學組委員，中國性病愛滋病防治協會專家委員會委員，中國性病愛滋病防治協會治療與關懷委員會常委，天津市感染病學會委員，天津醫師協會皮膚病分會常委，AIDS雜誌中文版編委。承擔多項國家重大專項子課題及省市級課題，研究成果發表在CID、Vaccine、Fronters in Pharmacology、Front Neurol、Talanta、AIDS Reviews、Virus Research等雜誌上。
截至2019年底，全球有2540萬HIV感染者在進行抗病毒治療[9]，在HIV治療中，DDI是目前需要重視的問題，也是HIV專業人員和感染者所面臨的挑戰。然而，在日常診療工作中，臨床醫生對DDI的了解可能並不全面，對一些可以幫助管理ARV相關DDI的工具也不熟悉。
在上述背景下，天津市第二人民醫院愛滋病診療團隊經過查閱文獻，發現國內尚無此類研究，故在多方協助下主導了該項研究工作，這是首次針對中國HIV感染者開展的潛在DDI研究，填補了國內相關研究的空白，該項研究旨在幫助臨床醫生科學認識DDI，正確處理DDI，以提高處方安全性。
研究人群中，85.2%的HIV感染者除服用ARV藥物外還接受至少一種其他藥物治療，共發現了2,566次DDI，其中0.43%的DDI為藥物禁忌組合。這一數據需要引起警惕。
我們採用了類似交通信號燈的系統將DDI分為四類，並把紅燈和橙燈類別的DDI視為具有臨床意義的DDI。
分析顯示，增強的PIs、增強的INSTIs、以NNRTIs為基礎的ARV方案均為DDI風險升高的獨立關聯因素。這與以往的研究結果一致[1,10-11]。
需要指出的是，增強的PIs比增強的INSTIs更容易發生DDI，二者調整後比值比（aOR）分別為27.03和13.69。在之前的研究中也有類似的結果。例如，法國一項涉及9000多名HIV感染者的回顧性研究發現，相比於NNRTIs及INSTIs，增強的PIs每100人年DDI的發生率要更高，且增強的PIs增加了DDI風險（aOR=4.12，p＜0.0001 ）[12]。
因此，這個研究從理論層面提示我們在採用含PIs的ART方案時要更加關注DDI。目前國內的增強的PIs主要是洛匹那韋/利託那韋（LPV/r），其在國內廣泛應用已經超過10餘年，國內的醫生們在臨床實踐方面已經積累了豐富的經驗來應對DDI。這給相比於 LPV/r的DDI發生率更低的增強的整合酶類藥物，提供了很多的經驗借鑑。
而在非HIV治療藥物方面，全身用抗感染藥物、心血管系統藥物、神經系統藥物最容易發生DDI。提示我們在管理伴有合併症的HIV感染者時，要充分了解患者的藥物治療史，開具處方時應考慮潛在的DDI，條件允許的情況下，建議開展多學科合作諮詢，實現用藥安全。
當然，這項研究也有一定的不足。比如，研究中沒有納入未感染的人群作為對照組，所以臨床相關性和患者結局並不清楚；由於臨床記錄中很可能沒有記錄非處方藥，但實際上很多HIV感染者可能服用了非處方藥，並且與ARV藥物產生了DDI，以致DDI的負擔被低估了。
因此，未來還需進一步研究，以給HIV治療領域的醫生同仁們提供識別和管理DDI的實用方法，提高處方安全性，有助於實現第四個「90%」。
參考文獻：
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