693例病患實測:EGFR基因罕見突變用哪種靶向藥物效果更好?

2021-01-07 騰訊網

肺癌的靶向治療已經走過了25個年頭，大家對EGFR、KRAS、ALK、BRAF和ROS1等驅動基因早已耳熟能詳。

一系列靶向藥物已經大幅度提高癌症患者們的生存期，改善了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療模式，讓長期生存成為可能。

對國內肺癌患者而言，EGFR突變是最常見的驅動基因突變，約有40～50%腺癌患者存在該突變，遠遠高於歐美國家，因此，EGFR突變被稱作「上帝給東方人的禮物」。

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）也成為EGFR突變陽性的NSCLC的一線標準治療方案。

目前，一代EGFR TKI包括吉非替尼、厄洛替尼，二代TKI包括阿法替尼、達克替尼，以及三代奧希替尼。

值得注意的是，約有7%-23%的EGFR突變患者為罕見突變，如20外顯子插入、G719X、L861Q等。

研究表明，一代TKI和三代TKI對罕見突變的療效並不理想，而用二代TKI阿法替尼治療罕見突變，可顯著提高這一人群的生存獲益。

但是，目前證實該類TKI藥物療效的臨床研究，通常針對EGFR常規突變（Del19和L858R），而針對EGFR罕見突變的療效報導較少，缺乏確切的臨床數據支持。

近日，《Journal of Thoracic Oncology》發表了一項阿法替尼治療EGFR罕見突變的NSCLC的III期臨床研究。通過對臨床數據的匯總分析，證實了阿法替尼對罕見EGFR突變患者具有較好的療效，為阿法替尼治療EGFR罕見突變的有效性提供了有力證據。

圖1 研究發表於《Journal of Thoracic Oncology》

研究方法

研究共納入693例患者，並鑑定出98種不同的罕見突變類型。旨在評價阿法替尼治療EGFR罕見突變的NSCLC患者的療效。

其中有315例使用阿法替尼前未使用其他EGFR-TKI治療（初治患者），378例患者使用阿法替尼前使用過EGFR-TKI藥物治療（經治患者）。

將根據患者的EGFR罕見突變類型進行分類：

1. T790M（主要出現在接受過EGFR-TKI治療的經治患者中）；（25%）

2. 20外顯子插入；（21%）

3. 常見」的罕見突變（G719X、L861Q，S768I伴或不伴有常規突變，除T790M、20外顯子插入）；（29%）

4. 複合突變；（12%）

5. 「其他」罕見的EGFR突變。（13%）

研究的主要終點

客觀緩解率（ORR）、反應持續時間（DoR）和治療失敗時間（TTF：從治療開始到治療中斷的時間）。

研究結果

1.315例EGFR-TKI初治患者療效

阿法替尼在各組間的療效分別是：

a. 「常見」的罕見突變：中位TTF 10.8個月；ORR 60.0%；中位DoR 17.1個月

b. 複合突變：中位TTF 14.7個月；ORR 77.1%，中位DoR 16.6個月

c. 其他不常見突變：中位TTF 4.5個月；ORR 65.2%，中位DoR 9.0個月

d. 20外顯子插入：中位TTF 4.2個月；ORR 24.3%，中位DoR 11.9個月

e.T790M：中位TTF 4.7個月；ORR 24.0%，中位DoR 4.7個月

從研究數據我們可以看到，256例初治患者治療反應最佳（圖3）。

客觀緩解率(ORR)方面，複合突變（77.1%）和常見罕見突變（整體：60.0%）患者最高，T790M和20插入患者的治療反應率較低，但仍然達到了24%以上。數據充分證實了阿法替尼治療罕見突變的有效性。

從治療失敗時間（TTF）來看，複合突變患者的TTF最長（中位TTF14.7個月，圖4A），尤其是「伴有常見罕見突變的複合突變」患者（中位TTF為16.6個月，圖4B）。常見罕見突變的患者的中位TTF也不俗（中位TTF10.8個月，圖4B）。

這些數據證實了阿法替尼針對具有常見罕見突變和複合突變的初治患者的優秀抗腫瘤活性，可成為這部分患者的治療優選。

同時我們也可以看到，攜帶20插入患者TTF最短（中位TTF為4.2個月），這考慮20外顯子插入片段存在異質性。

研究證明，有一部分20外顯子插入對阿法替尼較為敏感，比如A763_Y764insFQEA等。因此，阿法替尼對於部分20外顯子插入也可能是一種治療選擇。

2.378例EGFR-TKI經治患者療效

通過分析研究，378例EGFR-TKI經治患者的TTF數據，與阿法替尼用於初治患者相似。

同樣，複合突變的患者TTF最長（中位TTF 5.8個月；圖5C），尤其是存在「常見的罕見突變」的複合患者（中位TTF 9.3個月；圖5D）。

值得注意的是，17.5%的EGFR-TKI經治患者使用阿法替尼治療超過1.5年。這一數據充分證明了阿法替尼對於經治患者的療效仍然很顯著。

3. 87例「其他」罕見EGFR突變的數據

其他罕見EGFR突變人群具有高度異質性，突變主要集中在18外顯子（n=19）、19外顯子（n=25）、20外顯子（n=25）、21外顯子（n=14）和非經典的突變（n=4）。

研究發現，阿法替尼對部分這類型患者仍具有較好的療效，包括Exon18(E709_T710> D，E709X，T725M，V717A)，Exon19(K739_I744dup6，L747_P753> Q，L747P)，Exon20(Q787Q，R776H，V765M)，Exon21(L861P，L858M，H870R)，Exon21Del等。

總結

研究通過對693例患者的數據分析，充分證明了阿法替尼治療攜帶常見罕見突變和複合突變的NSCLC的臨床活性，且初治和經治的結果與以往的研究數據一致。

同時，也證明了對其他罕見的EGFR突變及部分外顯子20插入突變的臨床活性。

這一研究充分證實了阿法替尼在這些人群中的臨床獲益。

2018年阿法替尼（吉泰瑞）納入國家醫保藥品目錄，為攜帶罕見突變的NSCLC患者治療提供了便利條件。

同時阿法替尼作為EGFR突變的NSCLC患者一線治療藥物患者還可以後續使用三代TKI，為晚期NSCLC患者打開了長期生存的大門。

高通量測序(NGS)的普及和靈敏度的提高，為患者進一步明確EGFR突變的類型提供了依據。

全面了解患者的基因狀態的精準醫療，讓患者得到更多的獲益。

*本文旨在分享普及腫瘤知識，非藥物宣傳資料，非治療方案推薦。如需疾病治療指導，請前往正規醫院就診。

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