前言
惡性腫瘤已經成為嚴重威脅人類健康的主要公共衛生問題之一。據《JAMA Oncology》發布的最新全球癌症地圖顯示，2017年，全球新發癌症病例2450萬，癌症死亡病例960萬。根據我國國家癌症中心最新的統計數據顯示，惡性腫瘤死亡佔居民全部死因的23.91%，且近十幾年來惡性腫瘤的發病死亡均呈持續上升態勢，防控形勢嚴峻。近日，諾華、輝瑞和默克三大製藥公司的風險投資部門共同為瑞士的一家名為FoRx Therapeutics的癌症初創公司投資1100萬美元種子資金。該公司由合成生物學先驅Thanos Halazonetis創辦，目的是為了開發針對腫瘤更好的治療手法。
2007~2017年全球年平均癌症年齡標準化發病率
一、日益增長的腫瘤治療市場
惡性腫瘤是一類嚴重的疾病，已經成為人類最主要致死因素。由於惡性腫瘤的發生與年齡增長具有相關性，因此隨著社會呈現人口老齡化的趨勢，腫瘤的患者數量也在逐漸增長。與腫瘤患者增長對應的是逐漸增長的腫瘤治療市場與抗腫瘤藥物市場，2019年全球藥品銷售額排名前十的藥物中和腫瘤治療相關的有五種，特別是PD-1單抗Keytruda銷量達到了110億美元，年增長率更是超過了50%。
然而目前腫瘤的治療方法並不足以應對所有惡性腫瘤，仍然有繼續開發新療法的必要性。例如PD-1治療中，需要對患者進行基因檢測，以分析是否適用於PD-1的幹預治療。事實上，即使作為最重要的靶點之一，也僅有不到一半的患者適合接受PD-1治療，其餘患者對於此類療法並不敏感。即使是能夠接受PD-1治療的患者，也存在嚴重的免疫系統反應、療法逐漸失效等嚴重問題。為進一步提高惡性腫瘤治療效果，提高患者的存活率，越來越多的癌症療法被開發出來。
二、DNA複製與複製應激
DNA複製
DNA是中心法則的核心，除部分病毒外，DNA是大部分生物最主要的遺傳物質。在細胞複製時，DNA會在多種酶的作用下發生解旋、配對，最終完成DNA的複製過程。DNA的複製過程存在錯誤的風險，例如鹼基錯配、其他化學分子幹擾反應等都會導致DNA存在錯誤。而體內存在多種酶和蛋白複合體具有修復DNA的能力，因此可以降低錯誤機率，但是仍然有極低的概率使得錯誤傳遞下去，這其中有一些突變就造成了細胞的癌變。
複製叉與複製應激
當腫瘤細胞產生又不能及時被免疫系統及時清除時，就可能產生越來越多的腫瘤細胞，進而產生腫瘤組織。在這一過程中，複製應激（replication stress）被認為起到了重要的作用。DNA複製過程中依賴於複製叉的Y型結構，如果複製叉在一定條件下發生拖延和崩潰，則會導致嚴重的DNA損傷和未成熟有絲分裂的信號通路激活，這一不正常過程被稱為複製應激。複製應激是基因組不穩定的來源之一，也是癌變前細胞和癌變細胞的重要標誌。
研究也發現，癌基因能夠通過幹擾細胞周期來誘導DNA複製應激。具體來說，癌基因刺激細胞過早進入DNA合成期，導致在正常細胞中被沉默的特定DNA複製位點在癌細胞中未能被沉默，促進了腫瘤細胞的發生進展。
三、複製應激與藥物研發
DNA複製與細胞命運選擇
由於複製應激在腫瘤細胞中的廣泛存在，因此針對複製應激開發腫瘤治療方法具有可能性。目前認為這一過程有三個位置可以作為治療靶點，第一是提高複製叉的穩定性，進而減少複製叉的崩潰；第二是組織癌細胞修復DNA，進而能夠反覆進入分裂循環；第三是在複製叉發生崩潰後，阻止早期有絲分裂的發生，使得腫瘤細胞死亡而不是繼續分裂。在這過程中有多個基因參與，因此可能可以使用相關分子進行調控，進而完成腫瘤治療。目前雖然有各種研究，但是尚無直接靶向複製應激的藥物上市，僅有部分藥物進行了臨床實驗。
相關藥物研發進展
目前認為WEE1和CHK1與複製應激相關性比較高，因此相關抑制劑的研發也在進行中。WEE1抑制劑如AZD-1775（也稱為MK-1775），該小分子由阿斯利康研發，在臨床實驗上展現出了一定的療效，特別是在與其他已有藥物合用時具有良好的效果。而CHK1抑制劑的研發則更為曲折，Chk1抑制劑早在十多年前就已有臨床試驗進行，但是多個品種均出現嚴重的不良反應進而終止開發。主要原因是Chk1抑制劑具有廣泛的藥理作用，但是第一代藥物可能由於選擇性不足，進而有大量分子脫靶，產生嚴重不良反應和毒性導致實驗失敗。隨著新藥開發技術的進步，有望對該靶點進行更為深入的研究，獲得更好、選擇性更高的分子，進而提高治療效果。
四、FoRx Therapeutics治療策略與優勢
FoRx策略
FoRx Therapeutics認為，正常複製和複製應激的組合是問題所在，而單一的出現均不會導致發病。癌基因誘導的DNA複製應激是癌細胞的一個標誌，它使癌細胞依賴於DNA複製叉的修復途徑。FoRx療法正在開發這些修復途徑的小化學抑制劑，以專門針對癌細胞，同時保留正常細胞。
靶向癌細胞DNA修復
該治療策略中需要靶向癌細胞的自我修復，有研究認為RAD51和MRN抑制劑可能具有效果，但是目前針對這兩個靶點尚無藥物分子進入臨床研究或者上市，具有較好的前景和較高的挑戰性。而相關小分子需要具有較高的選擇性以區別腫瘤細胞和正常體細胞的修復過程。
相比於以往阻止癌細胞進入有絲分裂過程策略，該策略理論上能夠直接中斷腫瘤細胞的複製循環，從更源頭的位置「凍結」腫瘤細胞，對於癌幹細胞可能有更好的抑制效果。但是目前尚無直接藥物分子和實驗數據可供分析。該公司另一優勢是Thanos D. Halazonetis的直接參與，作為DNA修復領域的專家，他對於相關靶點和機制的研究有望加深對該療法的理解以加速藥物研發進程。
結語
在眾多腫瘤致病原因中，複製應激算是研究相對較晚的機制。隨著科研的深入，複製應激中複雜的調控和與癌症的重要關係逐漸被揭示。針對這一過程進行藥物研發，有望獲得較好的治療效果，成為對現有療法的補充。但是這一過程涉及的蛋白和靶點眾多，特別是與正常細胞過程進行區分具有很大的挑戰性，導致直接針對複製應激的藥物分子上市困難重重。
目前尚無特異性分子上市，僅有數個藥物處在臨床實驗中。FoRx Therapeutics作為初創企業，提出了更進一步的治療策略。這一策略在潛在的優勢之外，也有更大的挑戰性，該公司除了較為優秀的科研團隊外，還沒有展現出更進一步的藥物研發能力以及鋪設相關管線。對於充滿挑戰性的未來，FoRx Therapeutics是展現出強大的戰鬥力還是止步於此，我們拭目以待。