12月14日，《臨床腫瘤學雜誌》在線發表了一篇來自美國弗雷德哈欽森癌症研究中心的回顧性分析。該研究根據研究結果建議將微小殘留病變作為重要參考指標納入治療決策，並宣稱急性髓系白血病移植後的完全緩解評估將進入一個嶄新的時代。為更好地解讀該文章，《中國醫學論壇報》刊登了研究摘要及同期述評，並邀請北京大學血液病研究所的黃曉軍教授對該項研究的結論及對我國人群的應用價值進行分析和點評。
研究摘要
美國弗雷德哈欽森癌症研究中心的一項回顧分析顯示，微小殘留病變（MRD）陽性的急性髓系白血病（AML）的患者進行清髓性異基因造血幹細胞移植（HCT）並完全緩解（CR）後疾病復發率、總生存（OS）率與未緩解的AML患者類似；而MRD陰性的AML-CR患者移植後復發率、OS率顯著低於前兩者。根據這一結果，研究者建議使用MRD來替代傳統的以形態學為基礎的概念以評估AML患者的治療效果。研究12月14日在線發表於《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）。
研究納入2006年至2014年因AML行異基因HCT的359例連續病例，通過10色多參數流式細胞術檢測HCT術前患者的MRD狀態，將任何水平的殘留病灶均考慮為MRD陽性。根據檢測結果將患者分為未緩解AML（47例）、MRD陽性（76例），以及MRD陰性（235例）3組。術後隨訪患者的3年疾病復發率、OS及無病生存PFS。
結果顯示：未緩解的AML患者的3年疾病復發率為65%；MRD陽性患者的3年疾病復發率為67%；而MRD陰性患者的3年疾病復發率僅為22%。未緩解的AML患者的3年OS率為23%；MRD陽性患者的3年OS率為26%；而MRD陰性患者的3年OS率則為73%。
同期述評
義大利威尼斯梅斯特天使醫院的雷納託·巴桑（Bassan）針對此研究寫了述評，述評摘要如下。
既往對於異基因HCT後治療效果的評估是根據患者的骨髓形態學表現，即當骨髓象原始細胞<5%，且血細胞計數正常時考慮患者CR。CR被認為是疾病治癒必經的第一步。近年來，隨著技術的進步，對於CR患者骨髓象白血病細胞的亞微觀計數得以實現，從而產生了MRD的概念。MRD指治療後仍發現殘留在患者體內的、形態學檢測敏感度以下的白血病細胞或惡性細胞數（10000 到100000個細胞中殘存1個白血病細胞）。MRD往往提示了患者疾病存在早期復發的風險。
此篇發表於J Clin Oncol雜誌的研究通過對大宗連續病例的回顧性研究中揭示了異基因HCT術前MRD檢驗結果與術後療效及預後的聯繫。研究顯示，移植前MRD陰性的AML-CR患者移植後復發率顯著低於移植前MRD陽性的AML-CR患者或移植前未達CR的患者。因此，應該考慮把MRD作為評估HCT術後疾病復發風險的一個評估指標並應用於臨床。
MRD的臨床意義不僅於此，近來有研究證明，對於急性淋巴細胞性白血病（ALL）療效預測，MRD檢測的預測意義不自愛AML中更加明確。同時，一些前瞻性風險導向治療的試驗結果表明，根據MRD檢測結果，對MRD陽性、高風險的ALL患者進行選擇性的HCT治療後，明顯提高了這類患者的生存。
總的來說，MRD能幫助臨床更好的定義CR及評估臨床風險、有利於臨床根據危險度分型制定出更完善和高效的治療策略、提高治療應答、減少死亡率。
黃曉軍教授點評
黃曉軍教授
MRD與急性白血病的療效關係多年來一直是研究熱點；尤其是MRD與急性淋巴細胞性白血病（ALL）化療乃至造血幹細胞移植（HSCT）的療效緊密相關；亦有研究表明MRD與具有特異融合基因的急性髓系白血病（AML）的療效相關。這篇J Clin Oncol研究的作者根據研究結果建議應將AML移植前的MRD作為重要指標納入治療決策。那麼AML的MRD時代真的到來了嗎？
無疑，將CR患者再區分為MRD陽性或陰性反映了危險度分層診治及精準醫學的大趨勢，對於臨床研究的設計如移植後復發乾預治療等有重要意義。但僅據此文結論而認為HSCT的MRD時代已經來臨尚需進一步的系統研究工作：
MRD在AML檢測中仍存在一些缺陷，例如：目前國內外並未普遍採用10色流式細胞儀（FCM）檢測AML MRD，尚缺乏公認的抗體組合方案，不同單位應用的FCM型號、參數各異，沒有FCM檢測AML MRD的指南，不同中心CUTOFF值各異，以及假陰性和假陽性問題亟待解決。
此項研究本身存在一些缺陷，例如：部分MRD陰性的患者在緩解後6~12個月才接受異基因HSCT作為進一步的鞏固治療。這類患者，尤其是CR後迅速達到MRD陰性並持續至HSCT前的患者，其良好的移植療效有一定偏差，因為這部分患者可能已被HSCT前的化療治癒; 另外，該研究對於MRD陽性與未緩解患者的預處理方案不同，且未緩解者數量少、異質性大，這在一定程度上影響了結果。
除了移植前MRD這個固定時間點以外，CR後達到MRD陰性的速度時間及動態演變也很重要，在將來的研究中應將MRD作為隨時間變化的協變量進行研究才更加科學可靠。
儘管MRD在ALL中的預測意義較之AML更加明確，但在各監測時間點的意義、檢測方法及界值等方面仍存在爭議並未完全達到標準化統一，故目前仍未將MRD作為標記納入定義ALL-CR的指標。要用MRD定義AML-CR則更需謹慎。
該研究的結論還需用更先進的研究設計來證實其在不同供者類型、不同預處理方式中是否能重複。北京大學血液病研究所最近的一項研究顯示，單倍型移植治療AML-CR患者，移植前的MRD與移植後療效無顯著相關性，即單倍型移植由於更強的抗白血病作用可能在一定程度上逆轉了移植前MRD的不良預後。這與該研究結果並不完全一致。故MRD與AML-CR的療效相關性仍待進一步研究證實。
總之，儘管《臨床腫瘤學雜誌》上的該項研究結果尚需進一步的驗證，但該研究的發布呈現了新的概念和新的趨勢，對我國MRD領域來講是一個很好的發展促進機會，因為採用MRD新標準進行研究將進一步提升我國在相關領域的研究水平，與國外更接近。國內外研究者應抓住這難得的機會，通過共同努力，促進或迎接MRD時代的真正到來。