Staple多肽藥物的裡程碑:Aileron的P53激動劑ALRN-6924進入一期臨床

2020-12-08 生物谷

今天美國生物製藥公司Aileron宣布其P53激動劑ALRN-6924進入一期臨床。這不是第一個多肽藥物，也不是第一個P53激動劑，但是第一個所謂staple多肽藥物進入人體實驗。Aileron已經獲得近1億美元的風投資助，staple多肽藥物平臺成為另一個新穎的蛋白調控技術。

多肽藥物介於小分子和生物大分子之間。它既有生物大分子的高選擇性也有小分子的易合成、低成本、組織滲透等優勢。現在的固態合成和phage display技術可以很容易合成、篩選上十億的多肽分子，加上很多蛋白的內源性配體本身就是多肽，另多肽藥物成為一個研發熱點。最近幾年多肽藥物的研發投入有所增長，僅2012年就有6個多肽藥物上市。但多肽藥物的穩定性和透膜性是困擾這個領域的難題。Staple多肽主要是解決這兩個問題。多肽只有在鏈狀結構才能被蛋白酶水解，所以哈佛的科學家設計了把多肽鎖在alpha螺旋構象的化學技術，大大增加了穩定性。ALRN-6924就是這個技術的產物。

P53是很長時間以來就備受關注的抗癌靶點。約有50%的癌症有P53變異，這是非常高的比例。另一個非常常見的致癌基因RAS家族好像只在20-30%腫瘤有變異。P53是個抑癌蛋白，即其功能是抑制細胞增長。如果癌細胞的p53變異失去這個功能則導致癌細胞的增長。所以激活p53很長時間以來一直是製藥工業的一個主要目標。遺憾的是目前所有進入臨床的藥物尚未顯示足夠療效和安全性。最有名的是一類叫做nutlin的藥物，這類藥物阻止p53和其調控蛋白MDM2的結合所以降低P53的降解。ALRN-6924同時阻斷p53和MDM2和另一調控蛋白MDMX的結合，所以有望更加有效。

前幾天我們剛剛討論過新藥研發是應該「pick the winners」還是「kill the losers」，今天ALRN-6924進入臨床標誌著一個新穎的治療技術進入發展期。「Kill the losers」陣營認為我們受知識的限制無法預測哪個策略會最後成功，誰也不知道50年後市場上的主要藥物來自何方，所以應該開發各種完全不同的治療技術。經典的小分子藥物一直是人們心中藥物的原型，但近幾十年多肽藥物、單抗、RNA藥物、基因療法紛紛上市，大大豐富了治療的手段。多肽藥物由來已久，胰島素1922年就上市，現在還是糖尿病治療的支柱藥物。單抗藥物研發用了30年的時間和250億美元的投入才產生第一個上市藥物，但2013年世界最暢銷的10個藥物有7個是生物大分子藥物。從新藥研發戰略多元化的角度講今天ALRN-6924進入臨床是一個裡程碑。(生物谷Bioon.com)

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