多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術在體檢人群中的腸癌早篩價值顯現

2020年6月14-19日，2020第七屆301論健暨第九屆全國體檢中心主任高峰論壇隆重召開。大會由解放軍總醫院、中華醫學會健康管理學分會主辦、解放軍總醫院第二醫學中心健康管理研究院、中華醫學會健康管理學分會體檢與評估學組承辦、中國健康促進基金會、中國健康管理協會健康體檢分會和《中華健康管理學雜誌》協辦。

會上，多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術在浙江大學醫學院附屬第二醫院體檢人群的應用數據報導得到與會專家的廣泛關注與高度認可，為國民高發癌症的早篩早診早治提供了新思路。

中國結直腸癌發病形勢嚴峻，早篩查是防治關鍵

中國結直腸癌發病形勢嚴峻。據2019年國家癌症中心發布的中國腫瘤登記年報[1]顯示，2015年我國結直腸癌每年新發病例達38.8萬，年新增死亡病例達18.7萬。相比2010年[2]，在我國常見惡性腫瘤中結直腸癌粗發病率升高較快，5年間升高34.93%，年均增長6.17%。

結直腸癌普遍由大腸息肉/腺瘤等癌前病變演變而來，發展過程相對緩慢，為癌前病變的早期發現、治療、阻止癌變提供較長窗口期。

不同分期結直腸癌的5年生存率數據提示越早期發現結直腸癌或癌前病變，患者的生存率越高。若是在癌前病變階段發現，絕大部分患者可達到完全治癒效果。然而，目前臨床80%以上的結直腸癌患者發現時已是中晚期，大大降低了生存率。

因此，在結直腸腫瘤的預防管理方面，早篩查、早診斷、早治療，是降低結直腸癌發病率和死亡率的重要環節。

多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術

提供腸癌早篩新思路

結直腸癌發生發展是一個多因素、多步驟和多階段的病變進程。攜帶腫瘤突變信號的異常細胞會脫落到腸道的糞便中，通過檢測糞便裡的脫落細胞可以有效捕獲腫瘤的突變基因，為早期大腸癌的分子檢測提供了理論基礎。

原癌基因KRAS突變是結直腸癌發生的重要早期事件。而抑癌基因啟動子高甲基化也是腫瘤發生的另一重要機制，已有研究證實腫瘤抑制因子BMP3和NDRG4高度甲基化是結直腸癌早期的重要生物學特徵。結直腸癌早期DNA標誌物眾多, 聯合檢測多個相關基因要比單個突變更加敏感。

2014年美國一項大樣本量前瞻性研究[3]結果顯示，多靶點DNA標誌物（KRAS突變、BMP3甲基化和NDRG4甲基化）與便隱血（FIT）聯合檢測和單獨FIT相比，其對腸癌和進展期腺瘤敏感性更高，腸癌敏感性達92.3%，進展期腺瘤敏感性達42.4%，特異性達86.6%。基於該項研究，多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術(Cologuard)獲FDA批准，進入美國醫保，得到USPSTF、ACS、NCCN等權威指南推薦。

目前，國內自主研發的多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術已在臨床當中得到應用。由中國癌症早篩領域的領軍企業諾輝健康創新研製的「常衛清」，採用多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術，基因檢測位點重點針對中國人群特點。

此項技術在國內人群的初步臨床驗證數據[4]顯示具有良好性能，腸癌敏感性達97.5%，進展期腺瘤敏感性達53.1%，特異性達88.1%，得到臨床領域專家的關注和推薦。

2018年-2020年，國內關於結直腸癌篩查的專家共識均對「常衛清」作了推薦說明，強調在改善結直腸癌篩查路徑的同時，也要關注新型分子技術的應用實踐。

浙江大學醫學院附屬第二醫院體檢人群應用「常衛清」的數據報導

在2020第七屆301論健大會上，浙江大學醫學院附屬第二醫院院長助理、國際保健中心/全科醫學科主任宋震亞教授匯報了其牽頭的浙江省健康管理中心糞便DNA篩查結直腸癌多中心項目最新數據進展。該項目已納入2017年8月-2020年5月醫院體檢中心就診的體檢人群3,906例，均進行了風險問卷調查和多靶點糞便FIT-DNA檢測，檢測服務採用諾輝健康的「常衛清」。

該項目3906例體檢人群特點如下，年齡分布廣泛，中位年齡49歲，40歲以上人群為主體，佔比達81.22%(3144/3906), 而其中41-50歲人群佔比達37.15%(1438/3906)，男性多於女性。

「常衛清」陽性率11.31%(438/3906)，腸鏡隨訪率76.94%(337/438)，腸鏡依從率60.53%(204/337)，腸鏡異常檢出率40.69%(83/204)；結直腸癌及癌前病變（腸癌、腺瘤/息肉）檢出率31.86%(65/204)；83例腸鏡異常者，包括1例腸癌、64例腺瘤/息肉和18例腸炎/潰瘍。

近期由中華預防醫學會腫瘤預防與控制專業委員會、諾輝健康和愛康集團聯合發布的2020年《中國體檢人群結直腸癌及癌前病變白皮書》數據，也為多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術（「常衛清」）在我國體檢人群中的應用提供一定數據參考。白皮書數據納入人群為2016年11月-2020年3月愛康體檢中心體檢人群，人群分布也同樣廣泛，40歲以上也佔主體，男性多於女性。白皮書數據顯示，「常衛清」陽性率9.01%(6776/75229)，腸鏡隨訪人群6,746例，腸鏡依從率29.83%(1982/6746)，腸鏡總異常檢出率43.84%(869/1982)，結直腸癌及癌前病變檢出率33.80%(670/1982)；869例腸鏡異常者，包括31例腸癌、639例腺瘤/息肉和199例腸炎/潰瘍。

同為體檢人群，且人群年齡、男女比例特徵相似，「常衛清」陽性後腸鏡異常檢出率相似，這符合同一種類人群發病特徵，這也驗證了「常衛清」在不同場景中應用的技術穩定性。

在腸鏡依從率方面，公立體檢機構的體檢人群腸鏡依從性較高，佔比60.53%，提示我國民眾在健康管理方面仍然重視臨床診療的配套服務，尤其是臨床醫生的醫囑引導。

在腸鏡異常檢出率方面，若在初篩或精篩環節引入新型技術，從而篩選出真正需要做腸鏡檢查的人群，提升初篩/精篩陽性人群的腸鏡異常檢出率。這與2018年《中國結直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》提出的「初篩、精篩和診治」三步路徑相契合，通過一些無創技術進行初篩和精篩，從而逐步濃縮高危人群，然後將腸鏡放在診治這一環節，主要對濃縮的高危人群進行腸鏡檢查，提高檢出效率，俗話講「好鋼用在刀刃上」，確保合理利用有限的醫療資源。

我國既往篩查項目中，多應用問卷和FIT（便隱血檢測）作為初篩辦法，缺乏更精準的分子診斷技術的應用，因此，既往多個國家級篩查項目中，即便是問卷/FIT陽性的高危人群腸鏡異常檢出率仍然有較大提升空間。

2018年國家癌症中心發表的全國16省22城市的國家城市癌症早診早治項目數據[5]顯示，182,927例風險問卷陽性或FIT陽性40歲以上人群中，25,593例接受腸鏡檢查，其中65例腸癌、3,983例腺瘤/息肉和1,172例其他良性病變，結直腸癌及癌前病變檢出率為15.82%(4048/25593)。與此相比，在浙二醫院體檢科室和愛康體檢中心應用「常衛清」陽性後腸鏡檢查出結直腸癌及癌前病變的檢出率均提高2倍左右（31.86% VS. 33.80% VS. 15.82%）。因此，「常衛清」用於結直腸癌早篩的初篩或精篩階段，可濃縮高危人群，提升腸鏡依從率的同時，更提高了腸鏡檢出率，優化了腸鏡資源使用效能。

結語：

近年來國民健康管理意識不斷提升，但我國臨床醫生仍然擔當著積極引導和教育民眾參與結直腸癌早篩預防的重要角色。無論在臨床醫院診療的伺機性篩查中，還是國家篩查項目，或是公共衛生健康管理方面，體檢人群已成為結直腸癌早篩的重要目標人群。對於任何一項用於篩查的新型技術實踐應用效能的驗證，體檢人群亦是必不可缺少的一部分群體。從現有的多個真實世界應用數據中分析，國內目前唯一一項多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術（「常衛清」）在不同體檢機構的體檢人群中應用的陽性率及腸鏡異常檢出率保持相對一致性，提示該技術在實踐應用過程中的技術穩定性相對可靠，保障了現有數據的可參考性，從而為後續其他體檢機構的結直腸癌早篩工作提供數據基礎。

相比問卷/FIT陽性後直接做腸鏡檢查的人群，「常衛清」陽性人群的結直腸癌及癌前病變檢出率明顯提高，提示「常衛清」用於人群的結直腸癌初篩或精篩有助於提高腸鏡檢出效率，優化腸鏡資源使用，積極應對我國腸鏡資源相對缺乏的國情。

主要參考文獻：

[2] 陳萬青. 中國2010年惡性腫瘤發病與死亡[J]. 中國腫瘤, 2014, 23(1):1-10.

[3] Imperiale TF,Ransohoff DF,Itzkowitz SH, et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal- cancer screening[J]. N Engl J Med, 2014, 371(2): 187-188.

[4] Mu J , Huang Y , Cai S , et al. Plausibility of an extensive use of stool DNA test for screening advanced colorectal neoplasia[J]. Clinica Chimica Acta, 2019, 501.

[5] Chen H, Li N, Ren J, et al. Participation and yield of a population-based colorectal cancer screening programme in China[J]. Gut, 2018(0):1-8.

本文由 浙江大學醫學院附屬第二醫院院長助理、國際保健中心/全科醫學科主任 宋震亞教授 審校