JCI:王紅豔研究組揭示免疫細胞調控慢性炎症相關肝癌發生的新機制

2020-12-04 生物谷

2015年10月13日，國際著名學術期刊The Journal of Clinical Investigation於在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王紅豔研究組的最新研究成果「STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation–related hepatocellular carcinoma」（highlighted in JCI）。該工作揭示巨噬細胞利用激酶STK4抑制Toll-樣受體（TLR）介導的炎症反應，降低慢性炎症導致肝癌的發生發展；並創新性提出巨噬細胞內STK4作為炎性肝癌的診斷標誌物，相關工作已經申請中國專利。

肝癌是世界上發病高、嚴重影響生存質量的一類癌症。其中，慢性遷延性炎症和抑癌基因的缺失是導致肝癌發生的重要原因。前期鑑定的眾多抑癌基因調控肝癌細胞增殖或凋亡的機理已經明確。鑑於一些抑癌基因同樣在免疫細胞中表達，王紅豔研究組致力於篩選出在免疫細胞和腫瘤細胞中兼具抑炎抑癌雙重功能的重要基因，進而通過靶向免疫細胞和腫瘤細胞中共同的信號分子，發揮高效阻斷炎癌變（尤其是炎症相關肝癌的）的發生發展。

在王紅豔研究員的指導下，博士生李偉芸、肖俊等檢測了病原微生物感染的原代巨噬細胞內抑癌基因的表達情況，發現絲氨酸和蘇氨酸激酶STK4（又稱Mst1）的表達顯著下調。STK4通過結合和磷酸化IRAK1，促進IRAK1降解，從而抑制NF-kB的活化及下調促炎因子IL-6、IL-1b和腫瘤壞死因子α（TNFα）的產生。此外，STK4促進抗病毒I型幹擾素的產生。而且，通過分析大量臨床病人數據，發現肝癌病人的腫瘤組織出現大量的巨噬細胞浸潤，並且腫瘤浸潤巨噬細胞或外周血中的巨噬細胞中低水平的STK4與高水平的IRAK1的表達亦呈現負相關；與血清IL-6低水平的肝癌病人相比，僅血清IL-6高水平的病人的巨噬細胞特異性的下調STK4的表達。

在利用致癌劑DEN、CCl4結合LPS或E.coli誘導的慢性炎症相關肝癌的小鼠模型中，在巨噬細胞特異性敲除STK4的小鼠顯著促進炎症因子的表達，加重肝功能損傷，進而在晚期引起小鼠肝纖維化，促進肝腫瘤形成。更重要的發現是利用IRAK1抑制劑處理的小鼠，明顯降低由於STK4缺失導致的慢性炎症和肝癌的發生發展。此工作指出將STK4-IRAK1作為阻斷炎性肝癌發生的新靶點，並首次提出通過監測外周血巨噬細胞內STK4水平，輔助早期診斷炎性肝癌的新策略。

本研究工作的合作者包括武漢病毒研究所魏濱研究員、復旦大學陶無凡教授、上海生化與細胞所惠利健研究員、湖北腫瘤醫院聶磊醫生、上海仁濟醫院季福醫生和東方肝膽外科醫院張海濱醫生。該工作得到了自然科學基金委、科技部、中科院研究經費的支持。

在外界細菌感染的情況下，巨噬細胞中STK4表達降低，引起IRAK1不能被磷酸化降解而持續性活化下遊的NF-κB信號通路，並抑制IRF-3活化，最終導致炎症因子上調和IFN-β表達下降，進一步促進炎性肝癌發生發展的過程。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦的英文文獻：

doi：10.1172/JCI81203.

STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation–related hepatocellular carcinoma

Weiyun Li1， Jun Xiao1， Xin Zhou1， Ming Xu2， Chaobo Hu1， Xiaoyan Xu1， Yao Lu1， Chang Liu1， Shengjie Xue1， Lei Nie3， Haibin Zhang4， Zhiqi Li5， Yanbo Zhang1， Fu Ji2， Lijian Hui1， Wufan Tao6， Bin Wei7，8， and Hongyan Wang1

Hepatocellular carcinoma (HCC) is frequently associated with pathogen infection–induced chronic inflammation. Large numbers of innate immune cells are present in HCCs and can influence disease outcome. Here， we demonstrated that the tumor suppressor serine/threonine-protein kinase 4 (STK4) differentially regulates TLR3/4/9-mediated inflammatory responses in macrophages and thereby is protective against chronic inflammation–associated HCC. STK4 dampened TLR4/9-induced proinflammatory cytokine secretion but enhanced TLR3/4-triggered IFN-β production via binding to and phosphorylating IL-1 receptor–associated kinase 1 (IRAK1)， leading to IRAK1 degradation. Notably， macrophage-specific Stk4 deletion resulted in chronic inflammation， liver fibrosis， and HCC in mice treated with a combination of diethylnitrosamine (DEN) and CCl4， along with either LPS or E. coli infection. STK4 expression was markedly reduced in macrophages isolated from human HCC patients and was inversely associated with the levels of IRAK1， IL-6， and phospho-p65 or phospho-STAT3. Moreover， serum STK4 levels were specifically decreased in HCC patients with high levels of IL-6. In STK4-deficient mice， treatment with an IRAK1/4 inhibitor after DEN administration reduced serum IL-6 levels and liver tumor numbers to levels similar to those observed in the control mice. Together， our results suggest that STK4 has potential as a diagnostic biomarker and therapeutic target for inflammation-induced HCC.

相關焦點

  • 上海生科院揭示線粒體心磷脂調控肝癌細胞凋亡的新機制
    上海生科院揭示線粒體心磷脂調控肝癌細胞凋亡的新機制 來源：上海生命科學研究院   發布者：左麗媛   日期：2016-11-17   今日/總瀏覽：1/2831
  • 生化細胞所王紅豔組發現調控Cdc42活化和T細胞遷移的新機制——附...
    編者按：12月27日，中科院生化細胞所王紅豔課題組發現了調控免疫細胞遷移的新機制，這一成果發表在一流的的生物醫學期刊《實驗醫學雜誌》（The Journal of Experimental Medicine）上。
  • 研究揭示ARID2調控肝癌轉移新機制
    2月18日，國際學術期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所謝東研究組題為該研究揭示了ARID2調控肝癌細胞發生上皮間充質轉化，影響肝癌轉移的作用和機制，為靶向幹預肝癌轉移提供了新思路。肝癌是目前致死率排名第三的腫瘤，很容易發生肝內和肝外轉移，這是肝癌預後差的主要原因。上皮間充質（Epithelial–mesenchymaltransition，EMT）轉化增強了腫瘤細胞的運動、侵潤及耐藥能力。因此，鑑定EMT抑制分子並且揭示其作用機制將有助於肝癌的治療。
  • 生物物理所揭示調控肝癌微環境T細胞免疫耐受新機制
    HDAC6能夠特異性觸發TH17細胞的效應功能，增強機體抗肝癌免疫應答，為肝癌患者的免疫治療提供了新的思路和策略。TH17細胞是一群能夠分泌IL-17A/F細胞因子、表達趨化因子受體CCR6和轉錄因子RoRγt的CD4+輔助性T細胞。它能夠招募並活化肝臟內的免疫浸潤，放大機體免疫監視能力。已有研究報導TH17細胞在過繼轉移治療相關疾病中有著潛在的轉化價值。
  • 線粒體心磷脂調控肝癌細胞凋亡新機制獲揭示—新聞—科學網
    本報訊（記者黃辛）中科院上海生科院營養所尹慧勇研究組發現線粒體特有的磷脂—心磷脂調節肝細胞癌（HCC）凋亡的新機制。
  • 分子細胞卓越中心發現YAP調控巨噬細胞極化並加劇腸炎的新功能
    王紅豔研究組長期從事巨噬細胞通過Toll-樣受體等，感知病原微生物的各種組分，激活NF-κB、IRF3等轉錄因子，釋放促炎因子（IL-6，IL-1b， TNF-a）或抗病毒的IFN，最終調控炎性相關疾病如敗血症、腸炎、肝癌等的機制研究。
  • 科學家發現免疫細胞活化調控新機制
    原標題：科學家發現免疫細胞活化調控新機制 　　中國工程院院士、中國醫學科學院院長曹雪濤團隊發現，E3泛素連接酶分子Nrdp1在T細胞抗感染、抗腫瘤功能的活化中起重要調控作用，為研究如何增強機體抗感染、抗腫瘤特異性免疫功能同時抑制自身免疫病發生發展提出了新的分子機制與幹預方法。相關研究論文發表於9月21日的《自然—免疫學》雜誌。
  • 科學家發現肝癌細胞增殖非編碼RNA調控機制
    原發性肝臟惡性腫瘤起源於肝臟的上皮或間葉組織，前者稱為原發性肝癌，是我國高發的，危害極大的惡性腫瘤；後者稱為肉瘤，與原發性肝癌相比較較為少見。繼發性或稱轉移性肝癌係指全身多個器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟。一般多見於胃、膽道、胰腺、結直腸、卵巢、子宮、肺、乳腺等器官惡性腫瘤的肝轉移。我國科學家通過定量蛋白質組學技術，發現了兩種非編碼RNA調控肝癌細胞增殖分子作用機制。
  • 揭示腫瘤細胞胺基酸代謝異常新機制
    原標題：揭示腫瘤細胞胺基酸代謝異常新機制 近日，中國科學技術大學生命科學學院張華鳳課題組、高平課題組與中山大學腫瘤防治中心宋立兵課題組以及中科院武漢物數所唐慧儒課題組等合作發現，在營養匱乏條件下，癌基因cMyc誘發的絲氨酸生物合成途徑的激活對於癌症的發生發展起著至關重要的作用，該研究成果近日發表在《細胞研究》。
  • 北京基因組所揭示去泛素化酶USP33調控線粒體自噬新機制
    北京基因組所揭示去泛素化酶USP33調控線粒體自噬新機制 2019-08-30 北京基因組研究所 　　中國科學院北京基因組研究所趙永良研究組發現，去泛素化酶USP33通過去除Parkin蛋白Lys435位點的K63泛素鏈來調控線粒體自噬的發生，進而調控神經毒性劑
  • 新研究:ARID2可調控肝癌細胞轉移 有助改善...
    這一成果恰恰為我們進一步深入了解靶向幹預肝癌轉移提供了新思路。具體而言，這一最新研究揭示了ARID2調控肝癌細胞發生上皮間充質轉化，影響肝癌轉移的作用和機制。它揭示了ARID2在肝癌中作為轉移抑制分子的作用及機制，並為ARID2缺失的肝癌患者提供了潛在的治療靶點。研究人員們發現，ARID2在轉移的肝癌組織中表達顯著下降，並和腫瘤的病理分級、器官轉移呈負相關，與肝癌患者的生存時間呈正相關。ARID2抑制肝癌細胞體外的遷移和侵潤，以及體內的轉移。
  • 生物物理所等揭示內質網蛋白Nogo-B促進肝臟炎-癌轉化新機制
    但是，這種炎性微環境如何激活細胞誘導癌變的調控網絡和功能機制仍未闡明。該論文揭示了一種內質網定位蛋白Nogo-B在非酒精性脂肪肝炎向肝癌轉化過程中通過調節氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDL）代謝重編程促進肝癌的發生發展，闡明了一種新的肝臟炎-癌轉化機制，為肝癌患者的治療提供了新的理論基礎和防治策略。　　肝臟是機體代謝的重要器官，在脂肪代謝中具有重要而獨特的作用。
  • BBAMCR:張雲等揭示腫瘤細胞分子病理新機制
    蛋白酶激活受體1 (protease-activated receptor 1， PAR1) 屬於G蛋白偶聯受體家族，是凝血酶、金屬蛋白酶等的受體，在血液循環系統、免疫系統中發揮重要的生理作用，並參與多種人類疾病的病理發生。
  • 研究揭示去泛素化酶USP33調控線粒體自噬新機制
    PINK1-Parkin介導的線粒體自噬在線粒體質量控制過程中發揮著關鍵作用，其調控異常與人類神經退行性疾病發生相關已有研究表明Parkin蛋白泛素化和去泛素化修飾參與線粒體自噬調控過程，但Parkin蛋白的去泛素化酶及其調控線粒體自噬的分子機制尚不清楚。中國科學院北京基因組研究所趙永良研究組發現，去泛素化酶USP33通過去除Parkin蛋白Lys435位點的K63泛素鏈來調控線粒體自噬的發生，進而調控神經毒性劑MPTP誘導的神經腫瘤細胞的凋亡。
  • 研究揭示細胞壁蛋白調控植物耐鹽的新機制
    研究揭示細胞壁蛋白調控植物耐鹽的新機制 2018-12-07 植物生理生態研究所 【字體：大該研究首次報導了細胞壁LRX蛋白通過與RALF多肽以及細胞膜受體類激酶FER形成一個元件來調控植物生長和耐鹽性。　　細胞壁不僅為細胞提供結構支持和保護，也是細胞感受外界環境脅迫的一個重要場所。
  • 中科院遺傳發育所謝旗研究組揭示ABA信號調控新機制
    Plant | 中科院遺傳發育所謝旗研究組揭示ABA信號調控新機制來源 | 遺傳發育所編輯 | 王一，BioArt植物在環境脅迫下，植物細胞中的ABA含量增多，是植物感受和應對外界環境的信號。因此，通過對ABA信號轉導通路分子機理的深入探索和研究，有望進一步發掘相關功能基因，培育出抗旱耐鹽等優良性狀的作物。
  • 尹慧勇研究組發現酵母β-葡聚糖在肝癌中的抗癌作用新機制
    2020年3月7日，國際學術期刊Redox Biology在線發表了中科院上海營養與健康研究所營養代謝與食品安全重點實驗室尹慧勇研究組的研究論文「Yeast β-D-glucan exerts anti-tumour activity in liver cancer through impairing
  • 【中國新聞網】中國科研人員揭示腫瘤代謝新機制
    絲氨酸是哺乳動物體內的非必須胺基酸，在神經系統以及免疫系統中發揮著重要作用，但是cMyc與其關係以及在腫瘤發生發展過程中的作用並不十分清楚。　　科研人員通過將腫瘤細胞培養過程中的糖或穀氨醯胺這兩種腫瘤細胞生長所必需的重要能源物質去除，讓腫瘤細胞「挨餓」，發現這些營養壓力條件可以激活絲氨酸合成途徑。
  • 中國科大等在B肝病毒導致肝癌的免疫逃逸機制研究中取得進展
    T淋巴細胞免疫耗竭的新機制。　　慢性病毒感染和腫瘤微環境可以誘使機體抗病毒或抗腫瘤特異性T細胞衰竭，使其增殖能力和效應功能嚴重受損，致使機體免疫應答無法抵抗病毒感染或腫瘤發生。T淋巴細胞免疫耗竭的新機制。
  • 上海生科院發現泛素信號調節細胞自噬、感應泛素脅迫新機制
    該項研究闡述了泛素信號在自噬受體水平調控細胞自噬的新機制，揭示了細胞內起核心作用的自噬受體蛋白p62作為感應泛素脅迫感應器調控細胞選擇性自噬活性，應對藥物、熱激(heat shock)等生理病理相關脅迫的基本的分子機制。