Nat Med::Treg細胞異質性決定結腸癌亞型及免疫療法策略

2021-01-09 生物谷

2016年6月12日 訊 /生物谷BIOON/ --調節性T細胞（Treg）通常表達FoxP3轉錄因子，因此FoxP3也被認為是Treg的lineage marker。Treg參與了多種免疫的調節過程，在腫瘤發病過程中，Treg往往扮演者「幫兇」的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。不過，在針對結腸癌的研究中卻出現了彼此矛盾的結果：一些研究發現Treg確實能夠促進腫瘤的惡化，但另外一些研究卻指出結腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長。針對這一問題，來自日本大阪大學的Shimon Sakaguchi課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《nature medicine》雜誌上。

首先，作者基於之前的研究，認為表達FoxP3的Treg細胞並不是勻質化的，這一類群的細胞內部還可以再細分為多種細胞類型。基於FoxP3以及CD45RA的表達水平的差異，外周血中的Treg可以分為三個亞群：FoxP3 low CD45RA+（天然Treg細胞，F1亞群）；FoxP3 high CD45RA-（經過抗原激活的效應Treg細胞，F2亞群）；以及最為特殊的FoxP3 low CD45RA-（F3亞群）。F3亞群的Treg細胞非但不具有抑制免疫反應的能力，而且還具有促炎性的作用。因此，作者針對以上三種不同類型的Treg亞群細胞在結腸癌免疫反應中的作用進行了研究。

首先，作者發現在結腸癌組織中F2型Treg的比例高於正常組織，F1型則低於正常組織；另外，F3型Treg在某些結腸癌組織中的比例也有明顯升高，但這一現象在其它癌症類型中卻不存在。因此，作者根據F3型Treg的比例將結腸癌分為兩類：F3型Treg比例低於9.8%的為A類；F3型Treg比例高於9.8%的為B類。兩類癌組織中F2型Treg的比例相當，但B類癌組織中Treg的整體數量要明顯高於A類。功能上講，AB兩類組織中的F2型Treg都具有高效的免疫抑制活性。但是B類癌組織中的F3型Treg則沒有免疫抑制的活性。進一步，作者發現F3型Treg中TIGIT以及CTLA-4的表達量低於常規Treg細胞，而促炎性細胞因子IL-17的表達量則明顯升高。此外，作者通過對Treg細胞中FoxP3甲基化程度的檢測，發現F3型細胞的甲基化程度高於F2型Treg，作為對照，記憶T細胞的甲基化水平處於飽和狀態。這說明在F3型Treg中FoxP3的活性的確受到了抑制。

之後，作者對兩種不同類型的結腸癌組織進行轉錄組水平的比較，發現在B型結腸癌組織中與免疫激活及炎症反應相關的基因（IL-12、TGF-b、TNF-a）表達量明顯較高。進一步，作者發現TGF-b單獨刺激能夠引起常規Treg的分化，但IL-12與TGF-b的聯合刺激則能夠引發F3型Treg的分化。激活後的F3型Treg能夠分泌大量的IFN-gamma。

基於上述結果，作者認為可以根據結腸癌組織中各類細胞因子的表達水平對其進行分類（即A或B）。作者收集了109名患有結腸癌的患者病歷資料，此前基於籠統的FoxP3進行分類效果並不明顯，Foxp3表達量的高低與癌症患者的病情發展之間並沒有相關性。為了矯正這一問題，作者首先根據癌症患者組織中的細胞因子（TGF-b、IL-12）進行分類，之後，分別比較了在高表達或低表達上述細胞因子的患者中FoxP3的表達水平與其病情發展之間的關係。結果顯示：在低表達上述細胞因子的患者（也就是說結腸癌為A型）中，FoxP3的表達水平低的患者存活率明顯高於表達水平高的患者群體；而在高表達上述細胞因子的患者（即結腸癌為B型）中這一關係發生了倒置。簡單的說，通過將結腸癌分為AB兩型，F3型Treg的作用得到了揭示：在A型中由於F3型Treg比例較低，因此FoxP3的表達量越高說明組織中常規Treg數量越多，那麼癌症特異性免疫反應的活性就會降低，癌症的惡化程度就會增加；反之，在B型患者中，由於F3型Treg的作用較為顯著，因此FoxP3的表達水平越高證明組織中F3型Treg的數量越多，癌症特異性免疫反應就越強，患者的存活機率也就越高。這一結論也側面反映了F3型Treg的促免疫特性。

那麼究竟是什麼原因導致大腸癌組織中各類型的Treg細胞分布發生變化的呢？此前研究發現大腸中細菌的浸入與癌症的形成之間有一定的聯繫。通過螢光原位雜交（FISH）試驗，作者發現在B型大腸癌中腸道細菌的浸潤水平明顯高於A型。16sRNA測序結果表明細菌主要成分為核梭桿菌。這一結果表明該細菌的浸潤與大腸癌的類型形成具有重要的關係。

綜上，作者證明結腸癌的不同類型主要是由組織中的Treg亞群的不同組成方式而導致的，而且新發現的這一類F3型Treg具有與常規Treg不同的免疫調節作用。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1038/nm.4086

PMC:

PMID:

Two FOXP3+CD4+ T cell subpopulations distinctly control the prognosis of colorectal cancers

Takuro Saito, Hiroyoshi Nishikawa, Hisashi Wada, Yuji Nagano4, Daisuke Sugiyama, Koji Atarashi, Yuka Maeda, Masahide Hamaguchi, Naganari Ohkura, Eiichi Sato, Hirotsugu Nagase, Junichi Nishimura, Hirofumi Yamamoto, Shuji Takiguchi, Takeshi Tanoue, Wataru Suda, Hidetoshi Morita, Masahira Hattori, Kenya Honda, Masaki Mori, Yuichiro Doki & Shimon Sakaguchi

CD4+ T cells that express the forkhead box P3 (FOXP3) transcription factor function as regulatory T (Treg) cells and hinder effective immune responses against cancer cells1, 2, 3. Abundant Treg cell infiltration into tumors is associated with poor clinical outcomes in various types of cancers3, 4, 5, 6, 7. However, the role of Treg cells is controversial in colorectal cancers (CRCs), in which FOXP3+ T cell infiltration indicated better prognosis in some studies6, 7, 8, 9. Here we show that CRCs, which are commonly infiltrated by suppression-competent FOXP3hi Treg cells, can be classified into two types by the degree of additional infiltration of FOXP3lo nonsuppressive T cells10. The latter, which are distinguished from FOXP3+ Treg cells by non-expression of the naive T cell marker CD45RA and instability of FOXP3, secreted inflammatory cytokines. Indeed, CRCs with abundant infiltration of FOXP3lo T cells showed significantly better prognosis than those with predominantly FOXP3hi Treg cell infiltration. Development of such inflammatory FOXP3lo non-Treg cells may depend on secretion of interleukin (IL)-12 and transforming growth factor (TGF)-β by tissues and their presence was correlated with tumor invasion by intestinal bacteria, especially Fusobacterium nucleatum. Thus, functionally distinct subpopulations of tumor-infiltrating FOXP3+ T cells contribute in opposing ways to determining CRC prognosis. Depletion of FOXP3hi Treg cells from tumor tissues, which would augment antitumor immunity, could thus be used as an effective treatment strategy for CRCs and other cancers, whereas strategies that locally increase the population of FOXP3lo non-Treg cells could be used to suppress or prevent tumor formation.

 

 

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