Nat Med:臨床試驗表明術前免疫療法對結腸癌患者是有效的

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在一項創新性的稱為NICHE的II期臨床試驗中，來自荷蘭癌症研究所的研究人員發現患有結腸癌但沒有遠處轉移的患者，在等待手術的過程中，可以通過短期的免疫治療來獲益，這是因為這可以使得腫瘤在很短的時間內大幅縮小或清除。患者自身的免疫細胞會清除掉癌細胞。在患有結腸癌微衛星不穩定（microsatellite instable, MSI）亞型的患者中，100%的患者從免疫治療中受益，而在患有結腸癌微衛星穩定亞型（microsatellite-stable, MSS）的患者中，25%的患者受益。

相關研究結果於2020年4月6日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers」。論文通訊作者為荷蘭癌症研究所的Myriam Chalabi和Emile E. Voest。

殺傷性T細胞包圍癌細胞，圖片來自NIH。

新輔助免疫療法

手術前的免疫療法被稱為新輔助免疫療法（neoadjuvant immunotherapy），它的目的在於防止腫瘤復發或轉移，而且對於較大的腫瘤來說，這更便於進行外科手術。其主要思想是在腫瘤被移除之前讓免疫系統熟悉所有的腫瘤變異，從而使得免疫系統能夠更好地做出反應。結腸癌是僅次於黑色素瘤的第二種癌症類型。在這項新的研究中，這些研究人員在結腸癌中展示了新輔助免疫療法的效果。對其他類型腫瘤的研究仍在進行中。

40例患有這兩種結腸癌亞型的患者參加了NICHE研究。其中的20例患者患有結腸癌MSI亞型，這意味著腫瘤極易發生突變，從而導致數百種突變出現。在所有非轉移性結腸癌患者中，15%的患者患有結腸癌MSI亞型。免疫治療對這20例結腸癌MSI亞型患者都是有效的。Chalabi說，「這組患者的反應率很好。不過，100%的治癒率是前所未有的。你不敢奢望它能有這麼好的效果。」

這些患者在第一次靜脈注射免疫治療藥物大約4周後接受了手術治療。在這短短的時間裡，絕大多數的腫瘤已經完全或幾乎完全清除了。「我們可以清楚地看到腫瘤所在的位置，但是患者自身的免疫細胞已經清除了癌細胞。」

此前的研究已經表明，免疫治療對晚期轉移性結腸癌MSI亞型有效。這有一個很好的科學解釋：腫瘤中的新突變越多，它的非自我性就越強，這會導致免疫系統產生反應。

結腸癌MSS亞型患者的反應率為25%

在NICHE研究中，其餘20例患者均為結腸癌MSS亞型。這種結腸癌亞型對免疫治療的反應並不好。令這些研究人員非常吃驚的是，他們發現這組患者中25%的人也有良好的反應。考慮到85%的非轉移性結腸癌患都患有這種亞型的結腸癌，這是一個充滿希望的結果。

這些研究人員在實驗室中試圖解釋結腸癌MSS亞型中這種令人吃驚的高反應率。首先，這並不容易。Chalabi說，「我們查看了所有常見的嫌疑對象，但是，它們並不是原因。我們並沒有看到像在黑色素瘤中那樣的預測因素。不過，我們最終確實發現了一個新的生物標誌物。如果它在隨訪研究中被證明是有預測性的話，那麼這可以為識別受益於免疫治療的結腸癌MSS亞型患者提供一個簡單的方法。」

新輔助免疫治療研究的一個重要的附加優勢是，它們使得免疫治療對已切除的癌變組織的精確效果可以根據患者的具體情況來確定。從這個意義上說，隨著實驗室研究和臨床實踐變得更加一體化，新輔助免疫治療也正在為癌症研究帶來一場革命。

像NICHE這樣開創性的新輔助免疫治療藥物研究也對腫瘤外科醫生的研究工作產生了重大影響。這些研究的開展有賴於他們的信任：外科醫生是否願意接受等待和不確定性？Chalabi說：「我們的外科醫生們從一開始就非常熱情，否則我們根本不可能進行這項臨床試驗。」因此，NICHE研究的首要目的是為了證實手術可以安全地按計劃進行，並且不會出現比預期的更多的術後併發症---事實確實如此。

手術能不能省去？

與患者一樣，這些研究人員對NICHE研究的結果非常滿意。Chalabi說，「較大的腫瘤平均在四周內縮小或完全清除，這是一個奇妙的、前所未有的結果。我們以前從未見過100%的反應率。」 一些患者在臨床試驗中提出的問題是，是否可以完全不進行手術。

Chalab提醒道，這樣做為時尚早，這是因為「即使我們在手術時發現腫瘤已經消失，我們也無法提前知道誰會產生完全反應，即便在掃描技術的幫助下也是如此。」因此，研究人員需要找到以下問題的答案：他們如何在手術前儘可能地了解患者是否產生完全反應？「這並不容易解答，但是我們正在努力解決這一點。」

一旦腫瘤完全或幾乎完全清除，患者仍然會發生轉移的可能性有多大？Chalabi說，「我們認為這種風險非常低。我們在黑色素瘤中發現了這一點。但是，首先，我們需要對患者進行治療並對他們進行監測，然後才能回答這個問題。」

因此，NICHE研究將繼續進行，而且患者的數量將會增加。這些患者需要接受至少三年的監測以觀察他們是否仍然沒有疾病復發。Chalabi說，「只有在那時，這種新療法才能被視為標準療法。」與此同時，許多新的研究將在實驗室中使用這些患者的腫瘤樣本進行。這些研究人員將使用先進的醫學成像技術和所謂的液體活檢技術來尋找血液中腫瘤DNA的痕跡。

參考資料：

1.Myriam Chalabi et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0805-8.

2.Immunotherapy prior to surgery is effective in colon cancer

https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html

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