聊聊三代EGFR-TKI奧希替尼的一些跟隨性藥物分子

2021-01-20 藥論
EGFR 抑制劑通過與內源性配體競爭結合 EGFR,抑制酪氨酸激酶的活化,阻斷 EGFR 信號通路,從而產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移並促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。


第三代 EGFR-TKI 不僅可以克服由於 T790M 基因突變導致的耐藥,而且對野生型 EGFR 的抑制較弱,患者耐受性良好。


根據弗若斯特沙利文分析,截至 2020 年 8 月 14 日 ,中國及美國第三代 EGFR-TKI 的競爭情況(二線治療、一線治療)如下所示:



目前全球範圍內獲批的三代EGFR-TKI只有奧希替尼,中國範圍內獲批的三代EGFR-TKI只有奧希替尼和其跟隨性藥物阿美替尼



近日,國產三代EGFR-TKI阿美替尼也成功進入醫保,對於中國適應症患者來講,莫大的福氣,不僅較低價用上三代EGFR-TKI,而且還能有所選擇。


事實上,國內首家申請上市的國產三代EGFR-TKI是艾森醫藥的艾維替尼,要比豪森的阿美替尼早不少時間,可是直到現在艾維替尼還是一直在審評中。


艾維替尼的結構式準確來說來自於曾經跟奧希替尼並駕齊驅的Rociletinib(CO1686)。



Rociletinib由總部位於科羅拉多的克洛維斯腫瘤公司研發,2015年5月,Rociletinib在韓國獲批上市,但因為史蒂文斯-詹森症候群和隨後的患者死亡事件而被撤回。


因為有效性數據和安全性問題,Rociletinib也未能在美國和歐盟順利上市,之後公司終止Rociletinib所有臨床研究的患者招募工作(包括關鍵TIGER-3研究)。


艾維替尼早在18年就已經向NMPA提交上市申請,截止目前都沒有獲批,猜測可能跟早先Rociletinib的失利有一定關係。


國內第三家申請上市的國產三代EGFR-TKI為上海艾力斯的伏美替尼,伏美替尼的分子結構同樣是在奧希替尼基礎上進行改造而得,產品綜合性能有一定程度提升,尤其是DCR、ORR方面。



伏美替尼目前審評進展尚可,但是並未在2020年年末獲批,這一點是預料之外的。


2020年12月2日,上海艾力斯科創板成功上市,公司上市招股書提到伏美替尼預計2020年下半年上市,筆者一致對此跟蹤關注但是伏美替尼審評狀態暫未更新。



Rezivertinib (BPI-7711)是上海倍而達藥業研發的第三代EGFR-TKI,有效率類似奧希替尼,不良反應有差異,腹瀉和皮疹更少,骨髓毒性比例更高。



Rezivertinib的分子結構是奧希替尼的絕對追隨者,相似度高達99%。


SH-1028由南京聖和藥業研發,2018年1月11日獲批開展臨床研究。


據聖和藥業的研發團隊介紹,SH-1028無論是在激酶、細胞和分子生物學水平,還是在臨床前的整體動物水平上,均對EGFR突變陽性的非小細胞肺癌療效顯著,生物標誌物明確,且從已知的數據來看安全良好,因而具有較好的成藥前景。 


江蘇奧賽康藥業的三代EGFR-TKI :ASK120067於2017年9月15日批准臨床,目前正在開展臨床2期,完成後將可直接申報上市。


ASK120067由中科院上海藥物所與暨南大學丁克教授團隊合作開發,部分研究報導在Molecular Cancer雜誌上進行了發表。


分子結構來看,ASK120067基於奧希替尼進行了兩個部分的優化修飾,主要集中在嘧啶環上面。



目前研發階段的三代EGFR-TKI還很多,在此不一一列舉介紹,可以預見的是,今後幾年,國內臨床上會有多個新型三代EGFR-TKI共同服務於適應症患者,但是這些都是奧希替尼的「me-too」藥物,疾病的真正治療現狀難以有實質性的改變。


註:本文僅是介紹醫藥領域研究進展或簡述研究概況,並非治療方案推薦。如有需要,望及時前往正規醫院就診!


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